二量体型中分子アルカロイドの高収束性合成を実現する革新的カップリング反応の開発

• 研究領域: 反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製
• 研究課題/領域番号: 18H04379
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 徳山 英利 東北大学, 薬学研究科, 教授 (00282608)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2019年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2018年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 中分子 / アルカロイド / 全合成 / 酸化 / インドール / 二量体 / カプリング反応 / 収束的合成 / インドールアルカロイド / カップリング / Friedel-Craftsアルキル化 / チオフェノール / カップリング反応

研究実績の概要

本研究課題では、二量体型生物活性中分子アルカロイドの効率的合成実現のため、合成終盤でのカップリングに耐えうる官能基共存性に優れた画期的な方法論を確立し、誘導体合成を視野に入れた全合成を達成することを目的としている。最終年度の本年度は、これまで、二量体型インドールアルカロイド、ハプロファイチンの合成研究の過程で見出したAgNTf2を用いたFriedel-Crafts 型のカップリング反応を応用し、ピロロインドールのベンジル位とインドールN１位が結合した二量体構造の構築に成功した。通常、インドールの求電子置換型の反応は３位あるいは２位で起こることが知られている。今回、オルトアルキニルアニリンとブロモピロロインドールとのAgNTf2存在下の反応を行ったところ、ピロロインドールのアミノ化にカップリングと続く5-endo-dig形式の環化反応が段階的に進行し、目的の二量体を得ることができた。本反応を応用し、二量体型中分子アルカロイドである、(+)-pestalazine Bの全合成に成功した。さらに、フタロシアニン触媒による酸素酸化を利用した、Late Stage Oxidative Coupling戦略に基づく二量体型インドールアルカロイドメリナシディンIVの全合成の達成に向けた検討として、合成終盤でカップリング反応を検討した。また、スピロ環を介して２つのアスピドスペルマ型インドールアルカロイドユニットが二量体型構造をとっているボブツシンのモノマーユニットである(-)-deoxyapodineの合成経路の最適化を行い、これまでで最も短工程での全合成を達成した。また、生薬トコンに含まれる二量体型イソキノリンアルカロイドであるemetineは、かつて催吐剤として臨床利用されていたが、今回、有効な薬剤の無い肺高血圧症の新規薬剤として有効であることを見出した。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] The University of Western Australia(オーストラリア)
• [国際共同研究] University of Rouen(フランス)
• [国際共同研究] BIOTECH(タイ)
• [国際共同研究] POSTECH(韓国)
• [雑誌論文] Total Synthesis of (?)-Lepadiformine A via Radical Translocation?Cyclization Reaction (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimomura Masashi、Sato Manabu、Azuma Hiroki、Sakata Juri、Tokuyama Hidetoshi
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 22 号: 9 ページ: 3313-3317
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.0c00474
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Propargylic Ethers by Gold-Mediated Reaction of Terminal Alkynes with Acetals (2019)
  • 著者名/発表者名: Furuta Miyu、Sugiyama Kyoko、Yamaguchi Minami、Ueda Hirofumi、Tokuyama Hidetoshi
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 67 号: 8 ページ: 872-876
  • DOI: 10.1248/cpb.c19-00322
  • NAID: 130007686357
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2019-08-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fluorescent Labeling Method Re-Evaluates the Intriguing Thermoresponsive Behavior of Poly(acrylamide-co-acrylonitrile)s with Upper Critical Solution Temperatures (2019)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Chie、Wakahara Yuko、Okabe Kohki、Sakata Juri、Okuyama Masaki、Hayashi Akinobu、Tokuyama Hidetoshi、Uchiyama Seiichi
  • 雑誌名: Macromolecules 巻: 52 号: 20 ページ: 7646-7660
  • DOI: 10.1021/acs.macromol.9b00880
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Emetine as a Therapeutic Agent for Pulmonary Arterial Hypertension: Novel Effects of an Old Drug. (2019)
  • 著者名/発表者名: Siddique MAH, Satoh K, Kurosawa R, Kikuchi N, Elias-Al-Mamun M, Omura J, Satoh T, Nogi M, Sunamura S, Miyata S, Ueda H, Tokuyama H, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 39 号: 11 ページ: 2367-2385
  • DOI: 10.1161/atvbaha.119.313309
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Total Synthesis of (+)-CC-1065 Utilizing Ring Expansion Reaction of Benzocyclobutenone Oxime Sulfonate (2019)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi Taku、Yamashita Yumi、Nakazawa Yuki、Okano Kentaro、Sakata Juri、Tokuyama Hidetoshi
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 21 号: 16 ページ: 6185-6189
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01690
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid Assembly of Protoilludane Skeleton through Tandem Catalysis: Total Synthesis of Paesslerin A and Its Structural Revision. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mogi, Y.; Inanaga, K.; Tokuyama, H.; Ihara, M.; Yamaoka, Y.; Yamada, K.; Takasu, K.
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 21 号: 11 ページ: 3954-3958
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01089
  • 査読あり
• [雑誌論文] Construction of Indole Structure on Pyrroloindolines via AgNTf2-Mediated Amination/Cyclization Cascade: Application to Total Synthesis of (+)-Pestalazine B (2019)
  • 著者名/発表者名: Hakamata Hiroyuki、Ueda Hirofumi、Tokuyama Hidetoshi
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 21 号: 11 ページ: 4205-4209
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01399
  • 査読あり
• [雑誌論文] Double Functionalization of Styrenes by Cu-Mediated Assisted Tandem Catalysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawauchi Daichi、Ueda Hirofumi、Tokuyama Hidetoshi
  • 雑誌名: European Journal of Organic Chemistry 巻: 2019 号: 10 ページ: 2056-2060
  • DOI: 10.1002/ejoc.201900088
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic Studies on Plakinidines (2019)
  • 著者名/発表者名: Tokuyama Hidetoshi、Satoh Takahito、Adachi Touma、Sakata Juri、Okano Kentaro
  • 雑誌名: HETEROCYCLES 巻: 99 号: 1 ページ: 310-310
  • DOI: 10.3987/com-18-s(f)26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Potent ABCB1 Modulator, Phenethylisoquinoline Alkaloid, Reverses Multidrug Resistance in Cancer Cell (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugisawa Norihiko、Ohnuma Shinobu、Ueda Hirofumi、Murakami Megumi、Sugiyama Kyoko、Ohsawa Kosuke、Kano Kuniyuki、Tokuyama Hidetoshi、Doi Takayuki、Aoki Junken、Ishida Masaharu、Kudoh Katsuyoshi、Naitoh Takeshi、Ambudkar Suresh V.、Unno Michiaki
  • 雑誌名: Molecular Pharmaceutics 巻: 15 号: 9 ページ: 4021-4030
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.8b00457
  • 査読あり
• [雑誌論文] One-Pot Reductive Allylation of Amides by Using a Combination of Titanium Hydride and an Allylzinc Reagent: Application to a Total Synthesis of (?)-Castoramine (2018)
  • 著者名/発表者名: Tokuyama Hidetoshi、Itabashi Suguru、Shimomura Masashi、Sato Manabu、Azuma Hiroki、Okano Kentaro、Sakata Juri
  • 雑誌名: Synlett 巻: 29 号: 13 ページ: 1786-1790
  • DOI: 10.1055/s-0037-1610435
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic Studies toward Isoschizogamine: Construction of Pentacyclic Core Structure (2018)
  • 著者名/発表者名: Tokuyama Hidetoshi、Sugimoto Kenji、Fujiwara Hiroaki、Takada Akihiro、Kim Dong-Gil、Ueda Hirofumi
  • 雑誌名: HETEROCYCLES 巻: 97 号: 2 ページ: 1028-1049
  • DOI: 10.3987/com-18-s(t)85
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Cell-Targeted Non-Cytotoxic Fluorescent Nanogel Thermometer Created with an Imidazolium-Containing Cationic Radical Initiator. (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama, S., Tsuji, T., Kawamoto, K., Okano, K., Fukatsu, E., Noro, T., Ikado, K., Yamada, S., Shibata, Y., Hayashi, T., Inada, N., Kato, M., Koizumi, H., and Tokuyama, H.
  • 雑誌名: Angewandte Chemie 巻: 57 号: 19 ページ: 5413-5417
  • DOI: 10.1002/anie.201801495
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Acochlearineの合成研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮本尚也、藤岡孝佑、岡野健太郎、坂田樹理、徳山英利
  • 学会等名: 第140回日本薬学会年会
• [学会発表] Mycoleptodiscin Aの合成研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高杉梨花、古田未有、徳山英利
  • 学会等名: 第140回日本薬学会年会
• [学会発表] Development of Novel Indole Synthesis via Ring Expansion Reaction of Benzocyclobutenone Oxime Sulfonate: Its Application to Alkaloid Synthesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Juri Sakata, Yumi Yamashita, Taku Imaizumi, Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: The 18th Asian Chemical Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Acochlearineの合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮本 尚也、藤岡 孝佑、岡野 健太郎、坂田樹理、徳山英利
  • 学会等名: 第34回有機合成化学若手研究者の仙台セミナー
• [学会発表] ベンゾシクロブテノンオキシムスルホナートのBeckmann開裂反応を利用したベンゾニトリル合成法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水瑛大、坂田樹理、徳山英利
  • 学会等名: 第45回反応と合成の進歩シンポジウム
• [学会発表] (-)-Deoxoapodineの全合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田康佑、吉田 慶、植田浩史、徳山英利
  • 学会等名: 第58回日本薬学会東北支部大会
• [学会発表] Floramultineの合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿部祐大、植田浩史、徳山英利
  • 学会等名: 第58回日本薬学会東北支部大会
• [学会発表] Mycoleptodiscin Aの合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高杉梨花、古田未有、徳山英利
  • 学会等名: 第58回日本薬学会東北支部大会
• [学会発表] Total Synthesis of (-)-Dehydrobatzalladine C via Construction of Pyrrolopyrimidine Skeleton by Gold-Catalyzed Tandem Cyclization (2019)
  • 著者名/発表者名: Daichi Itagaki, Kazuya Marumo, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: The 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Total Synthesis of (+)-CC1065 via Two Directional Double Ring Expansion of Benzo-bis-Cyclobutenone Oxime Sulfonate (2019)
  • 著者名/発表者名: Juri Sakata, Taku Imaizumi, Yumi Yamashita, Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: The 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Total Synthesis of (-)-Deoxoapodine (2019)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Okada, Kei Yoshida, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: The 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Total Synthesis of (-)-Emestrin H and (-)-Asteroxepin (2019)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Ueda, Kanato Umeki, Juri Sakata, Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: The 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Acochlearineの合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮本 尚也、藤岡 孝佑、岡野 健太郎、坂田樹理、徳山英利
  • 学会等名: 第61回天然物有機化合物討論会
• [学会発表] Development of Novel Indole Synthesis via Ring Expansion Reaction of Oxime Sulfonate: Its Application to Total Synthesis of (+)-CC-1065 and Isobatzellines (2019)
  • 著者名/発表者名: Yumi Yamashita, Taku Imaizumi, Louna Poignant, Juri Sakata, Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: Tohoku University's Chemistry Summer School 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Synthetic Studies on Lecanindole D (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohta Ide, Miyu Furuta, Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: The 2nd Tohoku University-Sichuan University Pharmaceutical Sciences Collaboration Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] (-)-Deoxoapodineの全合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田康佑、吉田慶、植田浩史、徳山英利
  • 学会等名: 創薬懇話会2019 in 秋保 (仙台)
• [学会発表] Acochlearineの合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮本尚也、藤岡孝佑、岡野健太郎、坂田樹理、徳山英利
  • 学会等名: 第30回記念万有仙台シンポジウム
• [学会発表] ジケトピペラジンアルカロイド(-)-Asteroxepinおよび(-)-Emestrin H の全合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂田樹理、梅木奏利、徳山英利
  • 学会等名: 第115回有機合成シンポジウム（仙台）
• [学会発表] 構造的に複雑なアルカロイド全合成の新展開 (2019)
  • 著者名/発表者名: 徳山英利
  • 学会等名: 日本薬学会関東支部第44回学術講演会「我が国から発信される天然物化学の最前線」
  • 招待講演
• [学会発表] Ring Expansion Reaction of Cyclic Ketoximes and Its Application to Total Synthesis of Alkaloids (2019)
  • 著者名/発表者名: Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: The 13th International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia (ICCEOCA-13)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Synthetic Studies on Alkaloids utilizing C-H Functionalization (2019)
  • 著者名/発表者名: Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: The 47th Naito Conference C-H Bond Activation and Transformation
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Total Synthesis of Complex Alkaloids via a Late-Stage Functionalization Strategy (2019)
  • 著者名/発表者名: Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: Sichuan University-Tohoku University Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Synthetic Strategies directed toward Next Generation Total Synthesis of Natural Products (2019)
  • 著者名/発表者名: Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: Let’s Leap ! Challenges in Organic Chemistry
  • 招待講演
• [学会発表] AgNTf2を用いたピロロインドール3a位への新規インドール導入法の開発と二量体型アルカロイド(+)-pestalazine B の全合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 袴田容章、植田浩史、徳山英利
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] Floramultineの合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿部祐大、吉田 慶、植田浩史、徳山英利
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] (-)-Dehydrobatzelladine C の全合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 植田浩史、板垣大地、丸茂和哉、 亀谷 紘、 徳山英利
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] Total Synthesis of (-)-Isoschizogamine via the Late-Stage C-H Functionalization (2018)
  • 著者名/発表者名: Hidetoshi Tokuyama, Akihiro Takada, Hiroaki Fujiwara, Kenji Sugimoto, Hirofumi Ueda
  • 学会等名: The 4th International Symposium on C-H Activation (ISCHA4)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] AgNTf2-Mediated Amination/Cyclization Cascade and Application to Total Synthesis of (+)-Pestalazine B (2018)
  • 著者名/発表者名: Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: International Congress on Pure & Applied Chemistry 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of AgNTf2-Mediated Amination/Cyclization Cascade and Application to Total Synthesis of (+)-Pestalazine B (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Hakamata, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: Tohoku University's Chemistry Summer School 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Total Synthesis of (±)-Dehydrobatzelladine C (2018)
  • 著者名/発表者名: Daichi Itagaki, Kazuya Marumo, Hirofumi Ueda, and Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: Tohoku University's Chemistry Summer School 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 二量体型ピロロインドールアルカロイド(+)-pestalazine Bの全合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 植田浩史，袴田容章，徳山英利
  • 学会等名: 第35回有機合成化学セミナー
• [学会発表] 酢酸と酸素を用いたアミン類の新規酸化的修飾法の開発とfloramultineの合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉田慶，阿部祐大，植田浩史，徳山英利
  • 学会等名: 第35回有機合成化学セミナー
• [学会発表] Dehydrobatzelladine Cの全合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 板垣大地、丸茂和哉、植田浩史、徳山英利
  • 学会等名: 第60回天然有機化合物討論会
• [学会発表] (-)-Dehydrobatzelladine Cの全合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 丸茂和哉
  • 学会等名: 第33回有機合成化学若手研究者の仙台セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Development of AgNTf2-Mediated Amination/Cyclization Cascade and Application to Total Synthesis of (+)-Pestalazine B (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Hakamata, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: The 14th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
  • 国際学会
• [図書] 天然有機化合物の全合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 日本化学会
  • 総ページ数: 208
  • 出版者: 化学同人
  • ISBN: 9784759813876
• [備考] 東北大学大学院薬学研究科 医薬製造化学分野
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~seizou/index.html