反応集積化によるアルカロイドの全合成と中分子化戦略

• 研究領域: 反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製
• 研究課題/領域番号: 18H04408
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 大野 浩章 京都大学, 薬学研究科, 教授 (30322192)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2018年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: アルカロイド / 金触媒 / 連続反応 / 反応集積化 / 中分子

研究実績の概要

(1) アクアミリンアルカロイドの全合成研究
我々はこれまでに、金触媒連続環化反応を基盤としたストリクタミンの形式全合成を達成している。しかしながら、既知のストリクタミン前駆体からストリクタミンに変換する反応を再現できない問題があった。そこで今年度は、新たな合成戦略を用いたアクアミリンアルカロイド骨格の構築を試みた。最初に、アミド型の求核部位を有する環化前駆体の不斉合成を行い、金触媒環化反応を検討したところ、目的の環化体を得ることはできなかった。次に、ニトリル部位を有する基質の環化反応を検討したが、この場合も目的の反応は進行しなかった。一方で、求核部位をカルボン酸に変換した環化前駆体を用いて反応を行ったところ、目的のラクトン体が効率よく得られた。さらに、生じたラクトン部をラクタムに変換にも成功している。ラクタムの還元と分子内アミノ化による窒素官能基の導入を行うことにより、アクアミリンアルカロイドの合成が可能となる。
(2) アスピドスペルマアルカロイドの全合成研究
前年度までに、アスピドスペルミジンおよびマラガシャノール類の基本骨格を一挙に構築する連続環化反応条件の最適化を行った。今年度は本反応の不斉化について検討を行い、リガンドとしてDTBM-SEGPHOS、金触媒のカウンターイオンとしてNaBARFを用いた際に、良好な不斉収率で目的の四環性化合物が得られることを見出した。引き続き、得られた環化生成物を既知のビンドロシン合成中間体に導き、形式全合成を完了した。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] ハイデルベルク大学(ドイツ)
• [雑誌論文] Gold(I)-Catalyzed Cascade Cyclization of Anilines with Diynes: Controllable Formation of Eight-Membered Ring-Fused Indoles and Propellane-Type Indolines (2020)
  • 著者名/発表者名: A. Yamaguchi, S. Inuki, Y. Tokimizu, S. Oishi, H. Ohno
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 85 号: 4 ページ: 2543-2559
  • DOI: 10.1021/acs.joc.9b03256
  • NAID: 120006817609
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gold(I)-Catalyzed Cascade Cyclization Reactions of Allenynes for the Synthesis of Fused Cyclopropanes and Acenaphthenes (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Ikeuchi, S. Inuki, S. Oishi, H. Ohno
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 巻: 58 号: 23 ページ: 7792-7796
  • DOI: 10.1002/anie.201903384
  • NAID: 120006634622
  • 査読あり
• [雑誌論文] Construction of the Pyrrolo[2,3-d]carbazole Core of Spiroindoline Alkaloids by Gold-Catalyzed Cascade Cyclization of Ynamide (2019)
  • 著者名/発表者名: J. Matsuoka, H. Kumagai, S. Inuki, S. Oishi, H. Ohno
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 84 号: 14 ページ: 9358-9363
  • DOI: 10.1021/acs.joc.9b01149
  • NAID: 120006708241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Introduction of a Polar Functional Group to the Lipid Tail of 4-<i>epi</i>-Jaspine B Affects Sphingosine Kinase Isoform Selectivity (2018)
  • 著者名/発表者名: S. Inuki, T. Miyagawa, S. Oishi, H. Ohno
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 66 号: 9 ページ: 866-872
  • DOI: 10.1248/cpb.c18-00366
  • NAID: 130007479591
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2018-09-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Jaspine B Regioisomers through Palladium-Catalyzed Stereoselective Tetrahydrofuran Formation: Insight into the Ligand Recognition of Sphingosine Kinases (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa, S. Inuki, M. Honda, S. Nakamura, I. Nakanishi, N. Fujii, S. Oishi, H. Ohno
  • 雑誌名: Tetrahdron 巻: 74 号: 15 ページ: 1802-1809
  • DOI: 10.1016/j.tet.2018.02.042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gold(I)-Catalyzed Oxidative Cascade Cyclization of 1,4-Diyn-3-ones for the Construction of Tropone-Fused Furan Scaffolds (2018)
  • 著者名/発表者名: N. Hamada, A. Yamaguchi, S. Inuki, S. Oishi, H. Ohno
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 20 号: 15 ページ: 4401-4405
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01524
  • NAID: 120006634623
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct Synthesis of Aryl-Annulated [c]Carbazoles by Gold(I)-Catalysed Cascade Reaction of Azide-Diynes and Arenes (2018)
  • 著者名/発表者名: Y. Kawada, S. Ohmura, M. Kobayashi, W. Nojo, M. Kondo, Y. Matsuda, J. Matsuoka, S. Inuki, S. Oishi, C. Wang, T. Saito, M. Uchiyama, T. Suzuki, H. Ohno
  • 雑誌名: Chem. Sci. 巻: 9 ページ: 8416-8425
  • 査読あり
• [学会発表] Total synthesis of dictyodendrins by the gold-catalyzed cascade cyclization of conjugated diynes with pyrroles (2019)
  • 著者名/発表者名: Junpei Matsuoka, Yuka Matsuda, Yuiki Kawada, Shinsuke Inuki, Shinya Oishi, Hiroaki Ohno
  • 学会等名: The 11th Seoul-Kyoto-Osaka Joint Symposium on Pharmaceutical Sciences for Young Scientists
  • 国際学会
• [学会発表] Gold-Catalyzed Cascade Cyclization Reactions via C-H Bond Cleavage (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ohno
  • 学会等名: The 47th Naito Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Gold-Catalyzed C-C bond Formation and Its Application to Alkaloid Synthesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ohno
  • 学会等名: Technische Universitat Wien Special Lecture
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 金触媒連続環化反応を基盤としたAspidophylline Aの全合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田口淳一, 奥村怜司, 大原礼子, 井貫晋輔, 大石真也, 大野浩章
  • 学会等名: 第39回有機合成若手セミナー
• [学会発表] Gold-Catalyzed Cascade Cyclization of Anilines with Diynes: Controllable Formation of Eight-Membered Ring Fused Indoles and Propellane-Type Indolines (2019)
  • 著者名/発表者名: Ayuta Yamaguchi, Shinsuke Inuki, Yusuke Tokimizu, Shinya Oishi, Hiroaki Ohno
  • 学会等名: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Synthetic Study of Aspidophylline A Based on Gold(I)-Catalyzed Cascade Cyclization (2019)
  • 著者名/発表者名: Junichi Taguchi, Reiji Okumura, Ayako Ohara, Shinsuke Inuki, Shinya Oishi and Hiroaki Ohno
  • 学会等名: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Total Synthesis of Dictyodendrins by the Gold-Catalyzed Cascade Cyclization of Conjugated Diynes with Pyrroles (2019)
  • 著者名/発表者名: Junpei Matsuoka, Yuka Matsuda, Yuiki Kawada, Shinsuke Inuki, Shinya Oishi, Hiroaki Ohno
  • 学会等名: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Dictyodendrin 類の多様性志向型全合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松岡純平、松田優佳、川田惟樹、井貫晋輔、大石真也、大野浩章
  • 学会等名: 第61回天然有機化合物討論会
• [学会発表] Gold-Catalyzed Cascade Cyclization for Fused Ring Construction (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ohno
  • 学会等名: The 8th Japanese-Sino Symposium on Organic Chemistry for Young Scientists
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Controllable Formation of Oxocine-Fused Indoles and Propellane-Type Indolines via Gold-Catalyzed Cascade Cyclization (2019)
  • 著者名/発表者名: Ayuta Yamaguchi, Shinsuke Inuki, Yusuke Tokimizu, Shinya Oishi, Hiroaki Ohno
  • 学会等名: The 8th Japanese-Sino Symposium on Organic Chemistry for Young Scientists
  • 国際学会
• [学会発表] Gold-Catalyzed Cascade Cyclization of Alkynyl Tryptophol Derivatives: Synthetic Strategy for Aspidophylline A (2019)
  • 著者名/発表者名: Junichi Taguchi, Reiji Okumura, Ayako Ohara, Shinsuke Inuki, Shinya Oishi, Hiroaki Ohno
  • 学会等名: The 8th Japanese-Sino Symposium on Organic Chemistry for Young Scientists
  • 国際学会
• [学会発表] Dictyodendrin 類の多様性志向型全合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松岡純平、松田優佳、川田惟樹、井貫晋輔、大石真也、大野浩章
  • 学会等名: 第69回日本薬学会関西支部総会・大会
• [学会発表] 金触媒連続環化反応を基盤としたAspidophylline Aの全合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田口淳一、奥村怜司、大原礼子、井貫晋輔、大石真也、大野浩章
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 金触媒を用いた複素環骨格の構築とアルカロイドの全合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大野浩章
  • 学会等名: 第53回天然物化学談話会
  • 招待講演
• [学会発表] Synthesis of Fused Cyclopropanes via Gold-Catalyzed Cascade Cyclization of Allenynes (2018)
  • 著者名/発表者名: 池内貴哉、井貫晋輔、大石真也、大野浩章
  • 学会等名: JGP Chem & ChemEn International Workshop: Sustainability-Oriented Organic Synthesis
  • 国際学会
• [学会発表] Synthetic Study of Akuammiline Alkaloids Based on Gold(I)-Catalyzed Cascade Cyclization (2018)
  • 著者名/発表者名: 田口淳一、奥村怜司、大原礼子、井貫晋輔、大石真也、大野浩章
  • 学会等名: JGP Chem & ChemEn International Workshop: Sustainability-Oriented Organic Synthesis
  • 国際学会
• [学会発表] 天然物骨格一挙構築法の開発と応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大野浩章
  • 学会等名: 京大テックフォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] Dictyodendrin類の多様性志向型全合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松岡純平、松田優佳、川田惟樹、大石真也、大野浩章
  • 学会等名: 「有機合成化学を起点とするものづくり戦略」 最終シンポジウム
• [学会発表] Gold-Catalyzed C-C bond Formation and Its Application to Alkaloid Synthesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ohno
  • 学会等名: 1st NCTU Conference on Advanced Organic Synthesis
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/seizo/index.html
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp//seizo/