| 研究領域 | 化学コミュニケーションのフロンティア |
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| 研究課題/領域番号 |
18H04599
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
市川 聡 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (60333621)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2018年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
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| キーワード | 緑膿菌 / 抗菌剤 / 天然物 / 抗菌薬 / 薬剤耐性 / 薬剤耐性緑膿菌 / ヌクレオシド系抗生物質 / 有機化学 / 創薬化学 |
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| 研究実績の概要 |
ムレイドマイシンAの誘導体である3’-ヒドロキシムレイドマイシンAが、抗菌活性を発現するうえでの標的酵素であるMraYを強力に阻害し（IC50 3.2 nM）、様々な臨床分離株、セロタイプ、多剤耐性株に対して広く抗緑膿菌活性（MIC 8~128 ug/mL）を示す事を明らかにした。ムレイドマイシンの緑膿菌選択的な抗菌活性は、緑膿菌が有する特有なトランスポーターによって選択的に取り込まれている事を示唆する。そこで、3’-ヒドロキシムレイドマイシンAの長期暴露によって取得した耐性菌の全ゲノムシークエンス解析による遺伝学的手法により、オリゴペプチドトランスポーターとして知られているNppA1A2BCDがムレイドマイシン選択的なトランスポーターである事を同定した。NppA1A2BCDは、緑膿菌特異的に発現しているトランスポーターであり、このことは、ムレイドマイシンが緑膿菌選択的に抗菌活性を示す事と大きく一致する。さらに、国外連携研究者（米国Duke大学、Seok-Yong Lee准教授）との共同研究により、Aquifex aeolicus由来MraYと3’-ヒドロキシムレイドマイシンAを含むヌクレオシド系天然物群（カルバカプラザマイシン、カプラマイシン）との網羅的な複合体とのX線結晶構造解析に成功した。本成果により、MraYの構造に基づいた論理的な薬物設計が可能となり、例えばウレア部をスクアラミドへ変換した単純化誘導体（IC50 3.2 nM）を設計・合成する事ができた。また、ムレイドマイシンと同様に強力なMraY阻害活性を有するツニカマイシンに関する構造活性相関研究も行った。その結果、ウリジン部は活性に必須であるが、長鎖脂肪酸、N-アセチルグルコサミン部は活性発現に重要ではあるものの、変換可能である事がわかった。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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