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蛍光プローブを活用した活性イオウ分子産生酵素の阻害剤の探索・創製

公募研究

研究領域化学コミュニケーションのフロンティア
研究課題/領域番号 18H04609
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
研究機関東京大学

研究代表者

花岡 健二郎  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (70451854)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2019年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2018年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
キーワード薬学 / 分析科学 / 生体分子 / 分子認識 / 有機化学 / 蛍光プローブ / 酵素阻害剤 / 阻害剤スクリーニング
研究実績の概要

本研究において、活性イオウ分子産生酵素の選択的阻害剤の探索、構造最適化を通して、活性イオウ分子の機能解明に有用な新たな阻害剤の開発を行うことを目的としている。特に、これまでに開発に成功している、活性イオウ分子を選択的に検出する蛍光プローブ群を用いることで、多数の化合物ライブラリーから阻害剤候補となるリード化合物を効率的かつ独自のアプローチによってスクリーニングを行う。平成30年度には、酵素反応によって産生されるH2Sをこれまで研究代表者らが開発したH2S検出蛍光プローブを用いて検出することでハイスループットスクリーニングを行い、CSE(cystathionine γ-lyase)に対して選択的かつ11 μMのIC50値を示す新たな阻害剤を見出すことに成功している。本年度は、新たに見出した阻害剤のCSEに対する阻害形式をSPR測定や共結晶解析、蛍光スペクトル測定などによって詳細に明らかにすると共に、これら阻害剤の構造最適化および生細胞への応用にも成功した。特に、開発したCSE阻害剤が生細胞に対しても有用であることの検討はその有用性を示す上で非常に重要であり、CSE過剰発現細胞においてCSE阻害活性を示すこと、およびLC-MS/MS解析によって開発したCSE阻害剤が細胞内のアミノ酸代謝物を変化させることを明らかにした。さらに、これまでに研究代表者らによって開発されているH2Sやsulfane sulfurを検出する蛍光プローブ群や3MST(3-mercaptopyrvate sulfurtransferase)の選択的阻害剤を国内外の研究者らに広く供与し共同研究を行った。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2019 実績報告書
  • 2018 実績報告書
  • 研究成果

    (47件)

すべて 2020 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (4件) 雑誌論文 (16件) (うち国際共著 3件、 査読あり 16件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (21件) (うち国際学会 5件、 招待講演 11件) 図書 (4件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [国際共同研究] Ben-Gurion University(イスラエル)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [国際共同研究] Harvard Medical School(米国)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [国際共同研究] Kent State University/Beckman Research Institute(米国)

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [国際共同研究] German Cancer Research Center (DKFZ)(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [雑誌論文] Rational Design of A Near-infrared Fluorescence Probe for Ca2+ Based on Phosphorus-substituted Rhodamines Utilizing Photoinduced Electron Transfer2020

    • 著者名/発表者名
      Shodai Takahashi, Kenjiro Hanaoka, Yohei Okubo, Honami Echizen, Takayuki Ikeno, Toru Komatsu, Tasuku Ueno, Kenzo Hirose, Masamitsu Iino, Tetsuo Nagano, Yasuteru Urano
    • 雑誌名

      Chem. Asian J.

      巻: 15 号: 4 ページ: 524-530

    • DOI

      10.1002/asia.201901689

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor-1 alpha maintains mouse articular cartilage through suppression of NF-κB signaling2020

    • 著者名/発表者名
      Okada Keita、Mori Daisuke、Makii Yuma、Nakamoto Hideki、Murahashi Yasutaka、Yano Fumiko、Chang Song Ho、Taniguchi Yuki、Kobayashi Hiroshi、Semba Hiroaki、Takeda Norihiko、Piao Wen、Hanaoka Kenjiro、Nagano Tetsuo、Tanaka Sakae、Saito Taku
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 号: 1 ページ: 5425-5425

    • DOI

      10.1038/s41598-020-62463-4

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A Fluorescent Probe for Rapid, High-Contrast Visualization of Folate-Receptor-Expressing Tumors in Vivo2020

    • 著者名/発表者名
      Koji Numasawa, Kenjiro Hanaoka, Naoko Saito, Yoshifumi Yamaguchi, Takayuki Ikeno, Honami Echizen, Masahiro Yasunaga, Toru Komatsu, Tasuku Ueno, Masayuki Miura, Tetsuo Nagano, Yasuteru Urano
    • 雑誌名

      Angew. Chem. Int. Ed.

      巻: 59 号: 15 ページ: 6015-6020

    • DOI

      10.1002/anie.201914826

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 新規消光団の創製に基づくイメージングプローブの開発2019

    • 著者名/発表者名
      Kenjiro Hanaoka
    • 雑誌名

      薬学雑誌

      巻: 139 号: 2 ページ: 277-283

    • DOI

      10.1248/yakushi.18-00174-3

    • NAID

      130007587179

    • ISSN
      0031-6903, 1347-5231
    • 年月日
      2019-02-01
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Design of Photostable, Activatable Near‐Infrared Photoacoustic Probes Using Tautomeric Benziphthalocyanine as a Platform2019

    • 著者名/発表者名
      Naoyuki Toriumi, Norihito Asano, Takayuki Ikeno, Atsuya Muranaka, Kenjiro Hanaoka, Yasuteru Urano, Masanobu Uchiyama
    • 雑誌名

      Angew. Chem. Int. Ed.

      巻: 58 号: 23 ページ: 7788-7791

    • DOI

      10.1002/anie.201903303

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Design and Synthesis of an Activatable Photoacoustic Probe for Hypochlorous Acid2019

    • 著者名/発表者名
      Ikeno Takayuki、Hanaoka Kenjiro、Iwaki Shimpei、Myochin Takuya、Murayama Yoshiaki、Ohde Hisashi、Komatsu Toru、Ueno Tasuku、Nagano Tetsuo、Urano Yasuteru
    • 雑誌名

      Analytical Chemistry

      巻: 91 号: 14 ページ: 9086-9092

    • DOI

      10.1021/acs.analchem.9b01529

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Design strategy for germanium-rhodamine based pH-activatable near-infrared fluorescence probes suitable for biological applications2019

    • 著者名/発表者名
      Yuichiro Koide, Ryosuke Kojima, Kenjiro Hanaoka, Koji Numasawa, Toru Komatsu, Tetsuo Nagano, Hisataka Kobayashi, Yasuteru Urano
    • 雑誌名

      Commun. Chem.

      巻: 2 号: 1 ページ: 94-94

    • DOI

      10.1038/s42004-019-0194-4

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Separation-Based Enzymomics Assay for the Discovery of Altered Peptide-Metabolizing Enzymatic Activities in Biosamples2019

    • 著者名/発表者名
      Ichihashi Yuki、Komatsu Toru、Kyo Etsu、Matsuzaki Hiroyuki、Hata Keisuke、Watanabe Toshiaki、Ueno Tasuku、Hanaoka Kenjiro、Urano Yasuteru
    • 雑誌名

      Analytical Chemistry

      巻: 91 号: 18 ページ: 11497-11501

    • DOI

      10.1021/acs.analchem.9b03016

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development of ratiometric carbohydrate sensor based on boron dipyrromethene (BODIPY) scaffold2019

    • 著者名/発表者名
      Cheruthu Nusaiba Madappuram、Komatsu Toru、Ueno Tasuku、Hanaoka Kenjiro、Urano Yasuteru
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

      巻: 29 号: 22 ページ: 126684-126684

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2019.126684

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Metabolic-Pathway-Oriented Screening Targeting S-Adenosyl-l-methionine Reveals the Epigenetic Remodeling Activities of Naturally Occurring Catechols2019

    • 著者名/発表者名
      Ogihara Shusuke、Komatsu Toru、Itoh Yukihiro、Miyake Yuka、Suzuki Takayoshi、Yanagi Kouichi、Kimura Yusuke、Ueno Tasuku、Hanaoka Kenjiro、Kojima Hirotatsu、Okabe Takayoshi、Nagano Tetsuo、Urano Yasuteru
    • 雑誌名

      Journal of the American Chemical Society

      巻: 142 号: 1 ページ: 21-26

    • DOI

      10.1021/jacs.9b08698

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] N-Acetyl Cysteine Functions as a Fast-Acting Antioxidant by Triggering Intracellular H2S and Sulfane Sulfur Production2018

    • 著者名/発表者名
      Ezerina D, Takano Y, Hanaoka K, Urano Y, Dick TP
    • 雑誌名

      Cell Chem Biol.

      巻: 25 号: 4 ページ: 447-459

    • DOI

      10.1016/j.chembiol.2018.01.011

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] A protein-coupled fluorescent probe for organelle-specific imaging of Na+2018

    • 著者名/発表者名
      Ryo Taguchi, Takuya Terai, Tasuku Ueno, Toru Komatsu, Kenjiro Hanaoka, and Yasuteru Urano
    • 雑誌名

      Sensor Actuat. B-Chem.

      巻: 265 ページ: 575-581

    • DOI

      10.1016/j.snb.2018.03.090

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development of a Series of Practical Fluorescent Chemical Tools to Measure pH Values in Living Samples2018

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Shodai、Kagami Yu、Hanaoka Kenjiro、Terai Takuya、Komatsu Toru、Ueno Tasuku、Uchiyama Masanobu、Koyama-Honda Ikuko、Mizushima Noboru、Taguchi Tomohiko、Arai Hiroyuki、Nagano Tetsuo、Urano Yasuteru
    • 雑誌名

      Journal of the American Chemical Society

      巻: 140 号: 18 ページ: 5925

    • DOI

      10.1021/jacs.8b00277

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of unsymmetrical Si-rhodamine fluorophores and application to a far-red to near-infrared fluorescence probe for hypoxia2018

    • 著者名/発表者名
      Hanaoka Kenjiro、Kagami Yu、Piao Wen、Myochin Takuya、Numasawa Koji、Kuriki Yugo、Ikeno Takayuki、Ueno Tasuku、Komatsu Toru、Terai Takuya、Nagano Tetsuo、Urano Yasuteru
    • 雑誌名

      Chemical Communications

      巻: 54 号: 50 ページ: 6939-6942

    • DOI

      10.1039/c8cc02451k

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Red-Shifted Fluorogenic Substrate for Detection of lacZ-Positive Cells in Living Tissue with Single-Cell Resolution2018

    • 著者名/発表者名
      Ito Hiroki、Kawamata Yu、Kamiya Mako、Tsuda-Sakurai Kayoko、Tanaka Shinji、Ueno Tasuku、Komatsu Toru、Hanaoka Kenjiro、Okabe Shigeo、Miura Masayuki、Urano Yasuteru
    • 雑誌名

      Angewandte Chemie International Edition

      巻: 57 号: 48 ページ: 15702-15706

    • DOI

      10.1002/anie.201808670

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Rapid detection of metastatic lymph nodes of colorectal cancer with a gamma-glutamyl transpeptidase-activatable fluorescence probe2018

    • 著者名/発表者名
      Kubo Hidemasa、Hanaoka Kenjiro、Kuriki Yugo、Komatsu Toru、Ueno Tasuku、Kojima Ryosuke、Kamiya Mako、Murayama Yasutoshi、Otsuji Eigo、Urano Yasuteru
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 8 号: 1 ページ: 17781-6942

    • DOI

      10.1038/s41598-018-36062-3

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Development of fluorescence probes for H2S and sulfane sulfur and their application to the inhibitor screening2019

    • 著者名/発表者名
      Kenjiro Hanaoka
    • 学会等名
      1st International Conference on Persulfide and Sulfur Metabolism in Biology and Medicine
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Development of a Fluorescence Probe for H2S and its Application to Inhibitor Screening for H2S-Producing Enzymes2019

    • 著者名/発表者名
      Kenjiro Hanaoka, Kiyoshi Sasakura, Tetsuo Nagano, Yasuteru Urano
    • 学会等名
      The 15th International Symposium on Applied Bioinorganic Chemistry (ISABC15)
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Development of a fluorescence probe for H2S and its application to inhibitor screening for H2S-producing enzymes2019

    • 著者名/発表者名
      Kenjiro Hanaoka
    • 学会等名
      The Joint Symposium of “10th Korea-Japan Chemical Biology Symposium” and “30th Meeting for New Drug Discovery”
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 活性イオウ分子産生酵素 cystathionine β-synthase (CBS) に対する選択的阻害剤の開発2019

    • 著者名/発表者名
      越膳ほなみ、花岡健二郎、土屋幸弘、渡邊泰男、岡部隆義、浦野泰照
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第14回年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 活性イオウ分子sulfane sulfurを可逆的に検出する蛍光プローブの開発2019

    • 著者名/発表者名
      花岡健二郎、高野陽子、島本一史、浦野泰照
    • 学会等名
      新学術領域研究「化学コミュニケーションのフロンティア」第5回公開シンポジウム
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 活性イオウ分子産生酵素cystathionine γ-lyase (CSE)に対する選択的阻害剤の開発2019

    • 著者名/発表者名
      花岡健二郎
    • 学会等名
      新学術領域研究「化学コミュニケーションのフロンティア」第6回公開シンポジウム
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 新規蛍光団の創製を基盤とした蛍光プローブの開発2019

    • 著者名/発表者名
      花岡 健二郎
    • 学会等名
      新学術領域「化学コミュニケーションのフロンティア」第2回 若手シンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 生体内の低酸素・pHを可視化する蛍光プローブの開発2019

    • 著者名/発表者名
      花岡 健二郎
    • 学会等名
      第44回日本微小循環学会総会 シンポジウム1「微小環境をみる,はかる,感知する」
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 分子レジデンスを制御した近赤外蛍光葉酸受容体検出蛍光プローブの開発2019

    • 著者名/発表者名
      花岡 健二郎
    • 学会等名
      日本化学会 第99春季年会 (2019) 分子のレジデンスを考えるー新しい機能分子設計の鍵としてー
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Development and application of fluorescence probes for detecting reactive sulfur species (RSS)2019

    • 著者名/発表者名
      花岡 健二郎
    • 学会等名
      第92回日本薬理学会年会 107 「硫化水素をはじめとした生理活性イオウ研究の新展開」
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 生体内低酸素環境を可視化する蛍光プローブの開発2019

    • 著者名/発表者名
      花岡 健二郎
    • 学会等名
      日本薬学会 第139年会 一般シンポジウム S57 がん微小環境の理解とその克服に向けた薬学的アプローチ ~HIF-1αの理解と制御に向けて~
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Cystathionine β-synthase(CBS)に対する選択的 阻害剤の開発2019

    • 著者名/発表者名
      越膳 ほなみ
    • 学会等名
      日本薬学会第139年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Development of fluorescent probes for reactive sulfur species and their applications2018

    • 著者名/発表者名
      Kenjiro Hanaoka
    • 学会等名
      5th World Congress on Hydrogen Sulfide in Biology & Medicine
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Development of a Series of Fluorescence Probes to Measure pH Values in Living Samples2018

    • 著者名/発表者名
      Kenjiro Hanaoka
    • 学会等名
      7th Annual Conference of International Chemical Biology Society
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 活性イオウ分子を検出する蛍光プローブの開発と応用2018

    • 著者名/発表者名
      花岡 健二郎
    • 学会等名
      第71回日本酸化ストレス学会・第18回日本NO学会 合同学術集会 合同シンポジウム「活性イオウ分子の生体分析と機能・病態解明の新世代研究」
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 活性イオウ分子を検出する蛍光プローブの開発と阻害剤探索への応用2018

    • 著者名/発表者名
      花岡 健二郎
    • 学会等名
      第91回日本生化学会大会 1S06p 「活性硫黄種の新展開ー硫化水素から過硫化物までー」
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 新規蛍光団の創製を基盤とした蛍光プローブの開発2018

    • 著者名/発表者名
      花岡 健二郎
    • 学会等名
      Chemical Probe (生命現象探索分子) 第一回合同合宿セミナー
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] シッフ塩基形成を利用した活性イオウ分子産生酵素阻害剤の開発2018

    • 著者名/発表者名
      越膳 ほなみ
    • 学会等名
      第71回酸化ストレス学会、第18回NO学会合同学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] シッフ塩基形成を利用した活性イオウ分子産生酵素阻害剤の開発2018

    • 著者名/発表者名
      越膳 ほなみ
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第13年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 活性イオウ分子産生酵素阻害剤の開発2018

    • 著者名/発表者名
      越膳 ほなみ
    • 学会等名
      第16回次世代を担う若手のためのフィジカルファーマフォーラム(PPF2018)
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 活性イオウ分子産生酵素の選択的阻害剤の開発2018

    • 著者名/発表者名
      越膳 ほなみ
    • 学会等名
      第12回バイオ関連化学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [図書] 日本薬理学雑誌, Vol.154, No.32019

    • 著者名/発表者名
      越膳ほなみ, 花岡健二郎
    • 出版者
      日本薬理学会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [図書] B&I バイオサイエンスとインダストリー Vol.77, No.12019

    • 著者名/発表者名
      花岡 健二郎
    • 出版者
      (一般)バイオインダストリー協会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [図書] 生化学, Vol.90, No.32018

    • 著者名/発表者名
      越膳 ほなみ,花岡 健二郎
    • 出版者
      日本生化学会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [図書] 化学,November, Vol.732018

    • 著者名/発表者名
      花岡 健二郎
    • 出版者
      化学同人
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [備考] 東京大学 大学院薬学系研究科 薬品代謝化学教室

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~taisha/

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書 2018 実績報告書
  • [産業財産権] 新規無蛍光性ローダミン類2019

    • 発明者名
      花岡 健二郎、浦野 泰照、池野 喬之
    • 権利者名
      国立大学法人 東京大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2019
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公開日: 2018-04-23   更新日: 2021-01-27  

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