化学物質の薬効・副作用発現を予測するプラットフォームの確立

• 研究領域: 化学コミュニケーションのフロンティア
• 研究課題/領域番号: 18H04616
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 金子 周司 京都大学, 薬学研究科, 教授 (60177516)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2018年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 親和性予測 / 人工知能 / セロトニントランスポータ / DeepChem / グラフ畳み込みニューラルネットワーク / 深層学習 / 生理活性予測 / 化学構造 / 薬理作用 / モデルフリー / 機械学習

研究実績の概要

医薬品は化学物質であり、低分子であれば簡単な化学構造式で表現することができる。しかし、我々は化学構造式を見ただけで如何なる薬理作用を発揮する物質であるかを当てるほど十分な知識を持ってはいない。本研究では薬→作用点への親和性を予測する人工知能を開発した。学習に用いた化学構造と作用実測値はChEMBL25 (March 2019)から抽出し、ChemAxonを用いてSMILES形式データを作成した。作用点としては、医薬品作用点の構造分類に鑑みて、右表に示す数の実測値を有する20種類の標的分子を選択した。深層学習はDeepChemライブラリに含まれるグラフ畳み込みニューラルネットワーク（GCNN）を用い、実測値データを8:1:1に3分割して8を学習に、1をハイパーパラメタの最適化に、残った1を最適化後の予測値と実測値の相関性プロットに用いた。その結果、抗うつ薬標的であるセロトニントランスポータ、統合失調症治療標的であるドパミンD2受容体、無痛症の原因遺伝子で鎮痛薬標的とされる電位依存性Na+チャネルSCN9A (Nav1.7）など、20種類の作用点のうち17種類に対して決定係数0.6以上の予測モデルを構築できた。次にこの予測モデルの妥当性を生物学的に検証した。SERT阻害薬は何らかの抗うつ作用を有することから、ChEMBLに収録されたうちSERTに対する作用が調べられていない化合物を抽出し、構築した予測モデルを用いてSERT阻害活性を予測した。そのうち約10 nMのIC50を有すると予測された化合物1について、抗うつ作用スクリーニングに用いられる尾懸垂試験および非特異的な運動活性亢進を検知するためのオープンフィールド試験を行ったところ、化合物1は10 mg/kgの用量において自発運動活性に影響することなく、有意な抗うつ作用を引き起こした。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] An Adenosine A2A Receptor Antagonist Improves Multiple Symptoms of Repeated Quinpirole-Induced Psychosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Asaoka N, Nishitani N, Kinoshita H, Nagai Y, Hatakama H, Nagayasu K, Shirakawa H, Nakagawa T, Kaneko S
  • 雑誌名: eNeuro 巻: 6 号: 1 ページ: ENEURO.0366-18.2019
  • DOI: 10.1523/eneuro.0366-18.2019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRPM2 confers susceptibility to social stress but is essential for behavioral flexibility. (2019)
  • 著者名/発表者名: Andoh C, Nishitani N, Hashimoto E, Nagai Y, Takao K, Miyakawa T, Nakagawa T, Mori Y, Nagayasu K, Shirakawa H, Kaneko S.
  • 雑誌名: Brain Res. 巻: 1704 ページ: 68-77
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2018.09.031
  • NAID: 120006630995
  • 査読あり
• [雑誌論文] Manipulation of dorsal raphe serotonergic neurons modulates active coping to inescapable stress and anxiety-related behaviors in mice and rats. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishitani N, Nagayasu K, Asaoka N, Yamashiro M, Andoh C, Nagai Y, Kinoshita H, Kawai H, Shibui N, Liu B, Hewinson J, Shirakawa H, Nakagawa T, Hashimoto H, Kasparov S, Kaneko S.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 44 号: 4 ページ: 721-732
  • DOI: 10.1038/s41386-018-0254-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TRPM2 Exacerbates Central Nervous System Inflammation in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Increasing Production of CXCL2 Chemokines. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui M, Hirase R, Miyamura S, Nagayasu K, Nakagawa T, Mori Y, Shirakawa H, Kaneko S.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 38 号: 39 ページ: 8484-8495
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2203-17.2018
  • NAID: 120006630992
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The impact of mouse strain-specific spatial and temporal immune responses on the progression of neuropathic pain. (2018)
  • 著者名/発表者名: Isami K, Imai S, Sukeishi A, Nagayasu K, Shirakawa H, Nakagawa T, Kaneko S.
  • 雑誌名: Brain Behav Immun. 巻: 74 ページ: 121-132
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2018.08.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPA1 sensitization during diabetic vascular impairment contributes to cold hypersensitivity in a mouse model of painful diabetic peripheral neuropathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Haruka Hiyama, Yuichi Yano, Kanako So, Satoshi Imai, Kazuki Nagayasu, Hisashi Shirakawa, Takayuki Nakagawa, Shuji Kaneko
  • 雑誌名: Mol Pain. 巻: 14 ページ: 1744806918789-1744806918789
  • DOI: 10.1177/1744806918789812
  • NAID: 120006534583
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neurotropin inhibits neuronal activity through potentiation of sustained Kv currents in primary cultured DRG neurons. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kawai, Nozomi Asaoka, Takahito Miyake, Kazuki Nagayasu, Takayuki Nakagawa, Hisashi Shirakawa, Shuji Kaneko
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 137 号: 3 ページ: 313-316
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.05.005
  • NAID: 120006630994
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRPV4 is functionally expressed in oligodendrocyte precursor cells and increases their proliferation (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohashi Kana、Deyashiki Ayane、Miyake Takahito、Nagayasu Kazuki、Shibasaki Koji、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Pflugers Archiv - European Journal of Physiology 巻: 470 号: 5 ページ: 705-716
  • DOI: 10.1007/s00424-018-2130-3
  • NAID: 120007006244
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPM2 Channel Aggravates CNS Inflammation and Cognitive Impairment via Activation of Microglia in Chronic Cerebral Hypoperfusion (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyanohara Jun、Kakae Masashi、Nagayasu Kazuki、Nakagawa Takayuki、Mori Yasuo、Arai Ken、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 38 号: 14 ページ: 3520-3533
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2451-17.2018
  • NAID: 120006630983
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 臨床エビデンスに基づくドラッグ・リポジショニングと創薬標的の発見 (2019)
  • 著者名/発表者名: 金子周司
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Role of TRPA1 in ischemia/reperfusion-induced painful dysesthesia and oxaliplatin-induced cold hypersensitivity (2018)
  • 著者名/発表者名: Shuji Kaneko
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Exploration of the Molecular Mechanism of Side Effects (2018)
  • 著者名/発表者名: Shuji Kaneko
  • 学会等名: Systems Pharmacology and Artificial Intelligence (AI) based on Real World "Big" Data
  • 国際学会 / 招待講演