大村天然化合物リガンドを用いたケミカルツール分子、医薬品シーズ分子の創生

• 研究領域: 化学コミュニケーションのフロンティア
• 研究課題/領域番号: 18H04629
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 砂塚 敏明 北里大学, 感染制御科学府, 教授 (30226592)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2018年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 創薬シード / ケミカルツール / 生理活性天然物 / 生物活性リガンド / 全合成 / 抗マラリア薬 / 世界三大感染症 / ケミカルバイオロジー / 天然物 / ケミカルツール分子 / 大村天然化合物リガンド / 生物機能分子ライブラリー / 生理活性 / 大村天然物ライブラリー / 医薬品創製 / 生体機能分子 / 標的分子因子

研究実績の概要

北里大学大村研における抗マラリア活性物質探索スクリーニングの結果、Puberulic acid (1)、Diatretol (2) そしてKozupeptin (3)を新たに見出した。
1 は、高度に酸素官能基化されたトロポロン骨格を有し、in vitroにおいてChloroquineの耐性株に対して高活性を示し、in vivoにおいても腹腔内投与で抗マラリア活性を示した。また2は、ジケトピぺラジン環が酸化された構造を有し、in vitroにおいてartemisininと匹敵する強力な抗マラリア活性を示し、しかもin vivoにおいて経口投与で著効を示した。さらに新規抗マラリア活性リポペプチド 3は、in vitro においてChloroquine感受性株および耐性株の両方にサブマイクロモーラーのオーダーで抗マラリア活性を示した。そこで新規抗マラリア薬の開発を目的に、これらをシーズ化合物とした多様的誘導体合成を指向した全合成経路を確立し、構造活性相関の解明と、経口投与において高活性で且つ低毒性な化合物の探索を目指し本研究に着手した。
1 の合成は、閉環メタセシスを鍵反応として７員環トロポロン環骨格を構築し、さらに芳香化を達成しグラムスケールでの全合成を達成した。更に、誘導体TRPG-56やTRPG-58はin vivoにおいて高活性且つ毒性を示さず、経口投与においても活性を示した。また2 の合成は、ジケトピぺラジン環の立体選択的な酸化反応を鍵反応として簡便な不斉全合成法を達成し、絶対構造を明らかにした。さらに3 の合成は、疎水性アンカー分子を用いた液相ペプチド合成法を用いた実用的合成法を確立し、絶対構造を決定した。そして種々アナログを合成した所、アルデヒド体は天然物より30倍強力な活性を示した

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Trichothioneic acid, a new antioxidant compound produced by the fungal strain Trichoderma virens FKI-7573 (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyano Rei、Matsuo Hirotaka、Mokudai Takayuki、Noguchi Yoshihiko、Higo Mayuka、Nonaka Kenichi、Niwano Yoshimi、Sunazuka Toshiaki、Shiomi Kazuro、Takahashi Yoko、Omura Satoshi、Nakashima Takuji
  • 雑誌名: Journal of Bioscience and Bioengineering 巻: 129 号: 4 ページ: 508-513
  • DOI: 10.1016/j.jbiosc.2019.11.007
  • NAID: 40022216167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient synthesis of a ryanodine binding inhibitor verticilide using two practical approache (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, A., Noguchi, Y., Hirose, T., Monma, S., Satake T., Arai, M., Masuda, K., Murashima, N., Shiomi, R., Omura, S., and Sunazuka, T.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 巻: 61 号: 13 ページ: 151699-151703
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2020.151699
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of pyripyropene derivatives and their pest-control efficacy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimihiko Goto, Ryo Horikoshi, Satoshi Nakamura, Masaaki Mitomi, Kazuhiko Oyama, Tomoyasu Hirose, Toshiaki Sunazuka, Satoshi Omura
  • 雑誌名: 日本農薬学会誌（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ） 巻: 44 号: 4 ページ: 255-263
  • DOI: 10.1584/jpestics.D19-032
  • NAID: 130007748678
  • ISSN: 1348-589X, 1349-0923
  • 年月日: 2019-11-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of the Antimalarial Peptide Aldehyde, a Precursor of Kozupeptin A, Utilizing a Designed Hydrophobic Anchor Molecule (2019)
  • 著者名/発表者名: Yumi Hayashi, Tomoyasu Hirose, Masato Iwatsuki, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 21 号: 20 ページ: 8229-8233
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02966
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and insecticidal efficacy of pyripyropene derivatives. Part II-Invention of afidopyropen (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimihiko Goto, Ryo Horikoshi, Masaaki Mitomi, Kazuhiko Oyama, Tomoyasu Hirose, Toshiaki Sunazuka and Satoshi Omura
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 72 号: 9 ページ: 661-681
  • DOI: 10.1038/s41429-019-0193-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kozupeptins, Antimalarial Agents Produced by Paracamarosporium Species: Isolation, Structural Elucidation, Total Synthesis, and Bioactivity (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Yumi、Fukasawa Wataru、Hirose Tomoyasu、Iwatsuki Masato、Hokari Rei、Ishiyama Aki、Kanaida Masahiro、Nonaka Kenichi、Take Akira、Otoguro Kazuhiko、Omura Satoshi、Shiomi Kazuro、Sunazuka Toshiaki
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 21 号: 7 ページ: 2180-2184
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b00483
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insecticidal properties of pyripyropene A, a microbial secondary metabolite, against agricultural pests (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryo Horikoshi, Kimihiko Goto, Masaaki Miomi, Kazuhiko Oyama, Toshiaki Sunazuka, Satoshi Omura.
  • 雑誌名: 日本農薬学会誌（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ） 巻: 43 号: 4 ページ: 266-271
  • DOI: 10.1584/jpestics.D18-030
  • NAID: 130007520014
  • ISSN: 1348-589X, 1349-0923
  • 年月日: 2018-11-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pestynol, a novel antifungal compound discovered using a Saccharomyces cerevisiae 12geneΔ0HSR-iERG6-based assay (2018)
  • 著者名/発表者名: Katsuyuki Sakai, Tomoyasu Hirose, Masato Iwatsuki, Takumi Chinen, Toru Kimura, Takuya Suga, Kenichi Nonaka, Takuji Nakashima, Toshiaki Sunazuka, Takeo Usui, Yukihiro Asami, Satoshi Omura, Kazuro Shiomi
  • 雑誌名: J. Nat. Prod. 巻: 81 号: 7 ページ: 1604-1609
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.8b00200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and insecticidal efficacy of pyripyropene derivatives focusing on the C-1, C-7, and C-11 positions' substituent groups (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimihiko Goto, Ryo Horikoshi, Masaaki Mitomi, Kazuhiko Oyama, Tomoyasu Hirose, Toshiaki Sunazuka, Satoshi Omura
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 72 号: 9 ページ: 785-797
  • DOI: 10.1038/s41429-018-0064-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and evaluation of antibacterial activity of bottromycins (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamada, Miu Yagita, Yutaka Kobayashi, Goh Sennari, Hiroyuki Shimamura, Hidehito Matsui, Yuki Horimatsu, Hideaki Hanaki, Tomoyasu Hirose, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • 雑誌名: Journal of Organic Chemistry 巻: 83 号: 13 ページ: 7135-7149
  • DOI: 10.1021/acs.joc.8b00045
  • 査読あり
• [学会発表] 新規抗マラリア活性リポペプチドkozupeptin Aの実用的全合成、絶対立体構造の決定および抗マラリア活性の評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 林裕美、廣瀬友靖、深澤航、岩月正人、穂苅玲、石山亜紀、野中健一、塩見和朗、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第115回有機合成シンポジウム
• [学会発表] コンビナトリアルライブラリー構築を指向したエバーメクチン類の全合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤亮、君嶋葵、千成恒、佐藤翔悟、廣瀬友靖、増井悠、高橋孝志、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 日本薬学会 第139回年会
• [学会発表] 抗トリパノソーマを有するActinoallolide Aの全合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡邊彰人、野口吉彦、大西倫、廣瀬友靖、岩月正人、稲橋佑起、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 日本薬学会 第139回年会
• [学会発表] 抗嫌気性菌活性を有するルミナミシンの全合成研究；10員環ラクトンの構築 (2019)
  • 著者名/発表者名: 安藤博康、大原基義、君嶋葵、廣瀬友靖、金井田將裕、宮本岳洋、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 日本薬学会 第139回年会
• [学会発表] 疎水性タグを用いた環状デプシペプチド類の全合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 野口吉彦、野垣祐貴、廣瀬友靖、村島徳史、佐竹雄大、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 日本薬学会 第139回年会
• [学会発表] 大村創薬グループにおける微生物創薬 (2018)
  • 著者名/発表者名: 砂塚 敏明
  • 学会等名: 第36回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 日本発の大村天然物による微生物創薬 (2018)
  • 著者名/発表者名: 砂塚 敏明
  • 学会等名: 平成30年度後期有機合成化学講習会
  • 招待講演
• [学会発表] 薬剤感受性出芽酵母を用いた微生物二次代謝産物からの抗真菌薬シード化合物の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂井克行、廣瀬友靖、岩月正人、知念拓実、木村徹、須賀拓弥、野中健一、中島琢自、砂塚敏明、臼井健郎，浅見行弘、大村智、塩見和朗
  • 学会等名: 第101回 日本細菌学会関東支部総会
• [学会発表] 疎水性タグを用いた環状デプシペプチド類の全合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野口吉彦、野垣祐貴、廣瀬友靖、村島徳史、佐竹雄大、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 日本薬学会 第139回年会
• [学会発表] コンビナトリアルライブラリー構築を指向したエバーメクチン類の全合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤亮、君嶋葵、千成恒、佐藤翔悟、廣瀬友靖、増井悠、高橋孝志、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 日本薬学会 第139回年会
• [備考] 北里大学大村智記念研究所・大学院感染制御科学府 生物有機化学研究室
  • URL: http://seibutuyuuki.sakura.ne.jp
• [備考] 北里大学北里生命科学研究所・大学院感染制御科学府 生物有機化学研究室
  • URL: http://seibutuyuuki.sakura.ne.jp