ハイブリッド型タンデム触媒反応の開発を基盤とした高次構造アルカロイドの迅速合成

• 研究領域: 分子合成オンデマンドを実現するハイブリッド触媒系の創製
• 研究課題/領域番号: 18H04642
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 植田 浩史 東北大学, 薬学研究科, 講師 (50581279)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円); 2019年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
• キーワード: タンデム触媒 / アルカロイド / 全合成 / グラブス触媒 / 酸素酸化 / 含窒素複素芳香環 / メタセシス反応 / 天然物 / 有機化学 / 薬学 / 生物活性天然物 / 金触媒 / 銅触媒 / グアニジン化合物 / 二重官能基化 / アジリジン / 連続反応

研究実績の概要

近年の医薬リード化合物の枯渇問題を受け、特異かつ複雑な骨格を有する生物活性天然物に注目が集まっている。しかし、高度に官能基化された天然物の合成は、現代の精密有機化学をもってしても容易ではなく、満足のいく量的供給や構造活性相関研究を視野に入れた誘導体合成は困難であるのが現状である。このような背景のもと、本研究課題では、分子合成オンデマンドを実現するタンデム触媒の反応の開発と、確立した新たな方法論を基盤とする高次構造アルカロイドの迅速合成法の確立を目指し、研究に取り組んでいる。
遷移金属触媒の動的制御に基づいたアシスト型タンデム触媒反応の開発とその応用において、本年度は以下の成果を得た。グラブス触媒を用いたアミンの酸素酸化による含窒素複素芳香環化合物の新規合成法を確立した。さらに、確立した酸素酸化に基づくアシスト型タンデム触媒反応の開発に取り組み、オレフィンのクロスメタセシス反応と続くアミンの酸素酸化によるアミン縮環した含窒素複素芳香環化合物の迅速合成法を確立した。本手法では、アルゴンガスの酸素ガスへの置換といった単純な操作により、グラブス触媒の構造変化を惹起し、機構の異なる二つの触媒サイクルを容易に切り替えることが可能である。また、NMRやReact-IRなどの分光法を用い、酸素雰囲気下、加熱によりグラブス触媒がルテニウムCO錯体へと変換され、その生じたルテニウムCO錯体がアミンの酸素酸化の活性種であることを新たに見出した。確立した本手法は、高い官能基共存性を有しており、従来の方法では適用困難な電子豊富な芳香環や様々な官能基を有する天然物前駆体への適用も可能である。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of California, Berkeley(米国)
• [雑誌論文] Synthetic Studies toward Dimeric Indole Alkaloids Based on Convergent Synthetic Strategy (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueda Hirofumi
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 68 号: 2 ページ: 117-128
  • DOI: 10.1248/cpb.c19-00706
  • NAID: 130007793421
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2020-02-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Propargylic Ethers by Gold-Mediated Reaction of Terminal Alkynes with Acetals (2019)
  • 著者名/発表者名: Furuta Miyu、Sugiyama Kyoko、Yamaguchi Minami、Ueda Hirofumi、Tokuyama Hidetoshi
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 67 号: 8 ページ: 872-876
  • DOI: 10.1248/cpb.c19-00322
  • NAID: 130007686357
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2019-08-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Construction of Indole Structure on Pyrroloindolines via AgNTf2-Mediated Amination/Cyclization Cascade: Application to Total Synthesis of (+)-Pestalazine B (2019)
  • 著者名/発表者名: Hakamata Hiroyuki、Ueda Hirofumi、Tokuyama Hidetoshi
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 21 号: 11 ページ: 4205-4209
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01399
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Emetine as a Therapeutic Agent for Pulmonary Arterial Hypertension: Novel Effects of an Old Drug. (2019)
  • 著者名/発表者名: Siddique MAH, Satoh K, Kurosawa R, Kikuchi N, Elias-Al-Mamun M, Omura J, Satoh T, Nogi M, Sunamura S, Miyata S, Ueda H, Tokuyama H, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 39 号: 11 ページ: 2367-2385
  • DOI: 10.1161/atvbaha.119.313309
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Double Functionalization of Styrenes by Cu-Mediated Assisted Tandem Catalysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawauchi Daichi、Ueda Hirofumi、Tokuyama Hidetoshi
  • 雑誌名: European Journal of Organic Chemistry 巻: 2019 号: 10 ページ: 2056-2060
  • DOI: 10.1002/ejoc.201900088
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic Studies toward Isoschizogamine: Construction of Pentacyclic Core Structure (2018)
  • 著者名/発表者名: Tokuyama Hidetoshi、Sugimoto Kenji、Fujiwara Hiroaki、Takada Akihiro、Kim Dong-Gil、Ueda Hirofumi
  • 雑誌名: HETEROCYCLES 巻: 97 号: 2 ページ: 1028-1049
  • DOI: 10.3987/com-18-s(t)85
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel Potent ABCB1 Modulator, Phenethylisoquinoline Alkaloid, Reverses Multidrug Resistance in Cancer Cell (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugisawa Norihiko、Ohnuma Shinobu、Ueda Hirofumi、Murakami Megumi、Sugiyama Kyoko、Ohsawa Kosuke、Kano Kuniyuki、Tokuyama Hidetoshi、Doi Takayuki、Aoki Junken、Ishida Masaharu、Kudoh Katsuyoshi、Naitoh Takeshi、Ambudkar Suresh V.、Unno Michiaki
  • 雑誌名: Molecular Pharmaceutics 巻: 15 号: 9 ページ: 4021-4030
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.8b00457
  • 査読あり
• [学会発表] (-)-Sespenineの合成研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 若原裕子、寺地穂果、野呂尭広、坂田樹理、植田浩史、古田未有、徳山英利
  • 学会等名: 第140回日本薬学会年会
• [学会発表] フタロシアニン金属錯体を用いた新規インドール骨格合成法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山梨 政人、佐藤 綾、植田 浩史、徳山英利
  • 学会等名: 第140回日本薬学会年会
• [学会発表] Total Synthesis of (-)-Dehydrobatzelladine C via Gold-Mediated Auto Tandem Catalysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Ueda, Daichi Itagaki, Kazuya Marumo, Hiroshi Kameya, Miyu Furuta, Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: The 1st International Symposium on Hybrid Catalysis for Enabling Molecular Synthesis on Demand
  • 国際学会
• [学会発表] (-)-Deoxoapodineの全合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田康佑、吉田慶、植田浩史、徳山英利
  • 学会等名: 創薬懇話会2019 in 秋保
• [学会発表] Total Synthesis of (-)-Deoxoapodine (2019)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Okada, Kei Yoshida, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: The 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Total Synthesis of (-)-Dehydrobatzalladine C via Construction of Pyrrolopyrimidine Skeleton by Gold-Catalyzed Tandem Cyclization (2019)
  • 著者名/発表者名: Daichi Itagaki, Kazuya Marumo, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: The 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • 国際学会
• [学会発表] フタロシアニン金属錯体を用いた新規インドール骨格合成法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山梨政人、佐藤綾、植田浩史、徳山英利
  • 学会等名: 第58回日本薬学会東北支部大会
• [学会発表] (-)-Sespenineの合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 若原裕子、野呂暁広、寺地穂果、坂田樹理、植田浩史、古田未有、徳山英利
  • 学会等名: 第58回日本薬学会東北支部大会
• [学会発表] Floramultineの合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿部祐大、植田浩史、徳山英利
  • 学会等名: 第58回日本薬学会東北支部大会
• [学会発表] (-)-Deoxoapodineの全合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田康佑、吉田 慶、植田浩史、徳山英利
  • 学会等名: 第58回日本薬学会東北支部大会
• [学会発表] Synthesis of Propargylic Ethers by Gold-Mediated Reaction of Terminal Alkynes with Acetals (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyu Furuta, Kyoko Sugiyama, Minami Yamagushi, Hiroshi Kameya, Kenji Sugimoto, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: The 19th Tateshina Conference on Organic Chemistry
• [学会発表] Total Synthesis of (-)-Deoxoapodine (2019)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Okada, Kei Yoshida, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: 第4回精密制御反応場国際シンポジウム
• [学会発表] アシスト型タンデム触媒機構を利用したアジリジンを経るオレフィンの二重官能基化とその応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河内大知、植田浩史、徳山英利
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] AgNTf2を用いたピロロインドール3a位への新規インドール導入法の開発と二量体型アルカロイド(+)-pestalazine B の全合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 袴田容章、植田浩史、徳山英利
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] Grubbs触媒を用いたアミン類の酸素酸化による新規ニトリル合成法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 野田健太、内海 樹、河内大知、植田浩史、徳山英利
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] Floramultineの合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿部祐大、吉田 慶、植田浩史、徳山英利
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] (-)-Dehydrobatzelladine C の全合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 植田浩史、板垣大地、丸茂和哉、 亀谷 紘、 徳山英利
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 金触媒を用いたアセタールへの末端アルキン導入法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 古田 未有, 杉山 恭子, 山口 南実, 植田 浩史, 徳山 英利
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] Synthetic Studies on Dimeric Alkaloids (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Ueda
  • 学会等名: The Second Japanese-Spanish Symposium on Organic Synthesis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of AgNTf2-Mediated Amination/Cyclization Cascade and Application to Total Synthesis of (+)-Pestalazine B (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Hakamata, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: 第4回野依フォーラム若手育成塾
• [学会発表] Total Synthesis of (+)-Haplophytine (2018)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Satoh, Ken-ichi Ojima, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: 第2回 A3若手研究者ミーティング
• [学会発表] Development of AgNTf2-Mediated Amination/Cyclization Cascade and Application to Total Synthesis of (+)-Pestalazine B (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Hakamata, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: Tohoku University's Chemistry Summer School 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Total Synthesis of (±)-Dehydrobatzelladine C (2018)
  • 著者名/発表者名: Daichi Itagaki, Kazuya Marumo, Hirofumi Ueda, and Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: Tohoku University's Chemistry Summer School 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Development of Novel Construction of Spirocyclic Tetrahydroquinolines and Its Application (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuko Wakahara, Takahiro Noro, Juri Sakata, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: Tohoku University's Chemistry Summer School 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 二量体型ピロロインドールアルカロイド(+)-pestalazine Bの全合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 植田浩史，袴田容章，徳山英利
  • 学会等名: 第35回有機合成化学セミナー
• [学会発表] 酢酸と酸素を用いたアミン類の新規酸化的修飾法の開発とfloramultineの合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉田慶，阿部祐大，植田浩史，徳山英利
  • 学会等名: 第35回有機合成化学セミナー
• [学会発表] Grubbs触媒を用いたアミン類の空気酸化による新規ニトリル合成法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野田健太，内海樹，河内大知，植田浩史，徳山英利
  • 学会等名: 第35回有機合成化学セミナー
• [学会発表] Dehydrobatzelladine Cの全合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 板垣大地、丸茂和哉、植田浩史、徳山英利
  • 学会等名: 第60回天然有機化合物討論会
• [学会発表] Grubbs触媒を用いたアミン類の空気酸化による新規ニトリル合成法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野田健太、内海 樹、河内大知、植田浩史、徳山英利
  • 学会等名: 第57回日本薬学会東北支部大会
• [学会発表] スピロ環状構造を有するテトラヒドロキノリン骨格の新規構築法とその応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 若原裕子、野呂尭広、坂田樹理、植田浩史、徳山英利
  • 学会等名: 第57回日本薬学会東北支部大会
• [学会発表] アシスト型タンデム触媒機構を利用したアジリジンを経るオレフィンの二重官能基化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河内大知，植田浩史，徳山英利
  • 学会等名: 第114回有機合成シンポジウム
• [学会発表] 分子内Mannich反応を利用したNeostenineの合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 飯村健太郎、佐藤敬直、内海樹、古田未有、植田浩史、徳山英利
  • 学会等名: 第114回有機合成シンポジウム
• [学会発表] アシスト型タンデム触媒機構を利用したアジリジンを経るオレフィンの二重官能基化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河内大知
  • 学会等名: 第33回有機合成化学若手研究者の仙台セミナー
• [学会発表] (-)-Dehydrobatzelladine Cの全合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 丸茂和哉
  • 学会等名: 第33回有機合成化学若手研究者の仙台セミナー
• [学会発表] Development of AgNTf2-Mediated Amination/Cyclization Cascade and Application to Total Synthesis of (+)-Pestalazine B (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Hakamata, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: The 14th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
  • 国際学会
• [学会発表] Construction of Spirocyclic Tetrahydroquinolines and Application to Synthetic Studies on Sespenine (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuko Wakahara, Takahiro Noro, Juri Sakata, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama
  • 学会等名: The 14th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
  • 国際学会
• [備考] The Tokuyama Research Group
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~seizou/index.html