極長鎖脂質による生体機能調節とその破綻による病態の分子機構の解明

• 研究領域: 脂質クオリティが解き明かす生命現象
• 研究課題/領域番号: 18H04664
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 木原 章雄 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (50333620)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円); 2019年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
• キーワード: 脂質 / 脂肪酸 / 極長鎖脂肪酸 / スフィンゴ脂質 / 代謝

研究実績の概要

極長鎖脂肪酸の産生を担う脂肪酸伸長酵素Elovl1の遺伝子欠損はマウスの食道においてアシルセラミドの量の低下を引き起こした。しかし，この遺伝子欠損はマウス食道に対して明確な形態異常を引き起こさなかった。また，本年度，アシルセラミドがヒトの食道にも存在する可能性を検討したが，ヒトには存在していなかった。一方，口腔においてはマウス，ヒト共にアシルセラミドが存在していた。そこでアシルセラミドの口腔でのバリア形成における役割を調べるためにElovl1変異マウスに対して色素透過性実験を行なったところ，野生型マウスに比べて色素の高い浸透が見られた。このことから，アシルセラミドが表皮だけではなく，口腔においてもバリア形成に働くことが示唆された。
昨年度，ELOVL1遺伝子の変異がヒトにおいて皮膚魚鱗癬だけでなく，痙性麻痺と高周波難聴を含む複数の神経症状を引き起こすことを報告した。しかし，ELOVL1欠損が脂質組成や脳内の詳細な病理学的変化に及ぼす影響は不明のままであった。そこで本年度は，ヒトELOVL1欠損症のモデルとして，Elovl1変異マウスを解析した。このマウスは生後生存率の低下を示し，一部のマウスは驚愕てんかんで死亡した。このマウスの脳ではガラクトシルセラミド，スルファチド，スフィンゴミエリン，セラミドなどのスフィンゴ脂質の鎖長が著しく短くなっていた。また，ミエリンの形成や安定性に重要なガラクトシルセラミドの量が減少しており，ガラクトシルセラミド合成酵素Ugt8aの発現が低下していた。Elovl1変異マウスの脳梁を電子顕微鏡で観察したところ，大径軸索を中心にミエリン厚の低下が認められた。さらに，行動実験では，運動協調性の低下や高強度の音に対する驚愕反応の低下などの障害が認められた。これらの結果は，ELOVL1変異患者の神経症状の分子機構を解明する手がかりを与えた。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Heidelberg University Hospital(ドイツ)
• [国際共同研究] ベルリン医科大学(ドイツ)
• [雑誌論文] Biosynthesis of the anti‐lipid‐microdomain sphingoid base 4,14‐sphingadiene by the ceramide desaturase FADS3 (2020)
  • 著者名/発表者名: Jojima Keisuke，Edagawa Mai，Sawai Megumi，Ohno Yusuke，Kihara Akio
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 号: 2 ページ: 3318-3335
  • DOI: 10.1096/fj.201902645r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Severe Skin Permeability Barrier Dysfunction in Knockout Mice Deficient in a Fatty Acid ω-Hydroxylase Crucial to Acylceramide Production (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Masatoshi、Itoh Narumi、Sawai Megumi、Sassa Takayuki、Kihara Akio
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 140 号: 2 ページ: 319-326
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.07.689
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Skin permeability barrier formation by the ichthyosis-causative gene FATP4 through formation of the barrier lipid ω-O-acylceramide (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Haruka，Hattori Miku，Chamulitrat Walee，Ohno Yusuke，Kihara Akio
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 巻: 117 号: 6 ページ: 2914-2922
  • DOI: 10.1073/pnas.1917525117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reduced chain length in myelin sphingolipids and poorer motor coordination in mice deficient in the fatty acid elongase Elovl1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Isokawa Masashi、Sassa Takayuki、Hattori Satoko、Miyakawa Tsuyoshi、Kihara Akio
  • 雑誌名: FASEB BioAdvances 巻: 1 号: 12 ページ: 747-759
  • DOI: 10.1096/fba.2019-00067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] スフィンゴ脂質クオリティによる生体防御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木原章雄
  • 雑誌名: The Lipid 巻: 30 ページ: 28-34
• [雑誌論文] 小胞体における新たな脂肪酸α酸化経路 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木原章雄
  • 雑誌名: 酵素工学ニュース 巻: 82 ページ: 22-25
• [雑誌論文] Neural symptoms in a gene knockout mouse model of Sjogren-Larsson syndrome are associated with a decrease in 2-hydroxygalactosylceramide (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanetake Tsukasa, Sassa Takayuki, Nojiri Koki, Sawai Megumi, Hattori Satoko, Miyakawa Tsuyoshi, Kitamura Takuya, Kihara Akio
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 33 号: 1 ページ: 928-941
  • DOI: 10.1096/fj.201800291r
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo mutation in ELOVL1 causes ichthyosis, acanthosis nigricans, hypomyelination, spastic paraplegia, high frequency deafness and optic atrophy (2019)
  • 著者名/発表者名: Mueller Noomi, Sassa Takayuki, Morales-Gonzalez Susanne, Schneider Joanna, Salchow Daniel J, Seelow Dominik, Knierim Ellen, Stenzel Werner, Kihara Akio, Schuelke Markus
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: 56 号: 3 ページ: 164-175
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2018-105711
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Yeast Mpo1 is a novel dioxygenase that catalyzes the α-oxidation of a 2-hydroxy fatty acid in an Fe2+-dependent manner (2019)
  • 著者名/発表者名: Seki Naoya, Mori Keisuke, Kitamura Takuya, Miyamoto Masatoshi, Kihara Akio
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 39 号: 5
  • DOI: 10.1128/mcb.00428-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of PNPLA1 in ω-O-acylceramide synthesis and skin barrier function (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Tetsuya、Murakami Makoto、Kihara Akio
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids 巻: 1864 号: 6 ページ: 869-879
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2018.09.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Widespread tissue distribution and synthetic pathway of polyunsaturated C24:2 sphingolipids in mammals (2018)
  • 著者名/発表者名: Edagawa Mai, Sawai Megumi, Ohno Yusuke, Kihara Akio
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids 巻: 1863 号: 12 ページ: 1441-1448
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2018.09.002
  • NAID: 120006776810
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanism of the ichthyosis pathology of Chanarin-Dorfman syndrome: Stimulation of PNPLA1-catalyzed ω-O-acylceramide production by ABHD5. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno Y., Nara A., Nakamichi S., and Kihara A.
  • 雑誌名: J. Dermatol. Sci. 巻: 92 号: 3 ページ: 245-253
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2018.11.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 脂質による皮膚バリア形成と疾患制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上誠, 木原章雄
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 36 ページ: 160-167
• [雑誌論文] スフィンゴ脂質長鎖塩基の代謝と脂肪酸α酸化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木原章雄
  • 雑誌名: Plant Morphology 巻: 30 ページ: 5-14
  • NAID: 130007622407
  • 査読あり
• [雑誌論文] スフィンゴ脂質代謝と疾患制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木原章雄
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 36 ページ: 46-52
• [学会発表] 哺乳類セラミドの多様性を生み出す分子機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 木原章雄
  • 学会等名: 第14回スフィンゴテラピィ研究会
• [学会発表] Acylceramide production and skin barrier formation by the fatty acid omega-hydroxylase CYP4F22/Cyp4f39 (2019)
  • 著者名/発表者名: Itoh N, Ohno Y, Sassa T, Kihara A
  • 学会等名: FEBS Special Meeting on Sphingolipid Biology
  • 国際学会
• [学会発表] Very long-chain lipids produced by the fatty acid elongase ELOVL1 are important for myelin formation and motor coordination (2019)
  • 著者名/発表者名: Sassa T, Isokawa M, Kihara A
  • 学会等名: 60th International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] Decreases in chain lengths and level of myelin sphingolipids are associated with hypomyelination and deficient motor coordination in mice lacking fatty acid elongase ELOVL1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Sassa T, Isokawa M, Kihara A
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会／第62回日本神経化学会大会
• [学会発表] アシルCoA合成酵素FATP4／ACSVL4は皮膚バリア脂質アシルセラミドの合成に関与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本春佳, 服部未来, 大野祐介, 木原章雄
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 脳ミエリンにおける脂肪酸伸長酵素ELOVL1の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 磯川昌志, 佐々貴之, 木原章雄
  • 学会等名: 日本薬学会北海道支部145回例会
• [学会発表] 皮膚バリア脂質アシルセラミドの合成経路と魚鱗癬病態の分子機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木原章雄
  • 学会等名: 第42回蛋白質と酵素の構造に関する九州シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Skin analysis using knockout mice of phytoceramide producing gene Degs2: discovery of novel ceramide species (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto M, Kitamura T, Sawai M, Kihara A
  • 学会等名: 59th International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] Very long-chain lipids as barrier lipids at the body surface (2018)
  • 著者名/発表者名: Sassa T, Kihara A
  • 学会等名: 2nd Japan-Korea Lipid Joint Symposium
  • 国際学会
• [図書] セラミド研究の新展開 ～基礎から応用へ～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 木原章雄
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: セラミド研究会
  • ISBN: 9784916143358
• [備考] 北海道大学大学院薬学研究院生化学研究室
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/seika/index.html
• [備考] 新学術領域研究 Lipoquality ホームページ
  • URL: https://sites.google.com/site/lipoqualityjpn/public-offering-study/1805