生物間代謝経路によって制御される脂質クオリティの解析

• 研究領域: 脂質クオリティが解き明かす生命現象
• 研究課題/領域番号: 18H04680
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 長谷 耕二 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (20359714)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円); 2019年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
• キーワード: 脂質代謝物 / Treg細胞 / 腸内細菌 / リポクオリティ / リピドミクス

研究実績の概要

ヒトの腸管には100兆個もの細菌が共生しており、この「腸内細菌叢」は未消化物を発酵分解し、多種多様な代謝物を産生することで、外付けの臓器とも呼ぶべき代謝系を構築している。腸内代謝バランスに影響を与える因子として食事に含まれる脂質が挙げられる。とくに脂肪酸の質の違いは炎症性腸疾患の発症・再発に関わるとされているものの、これらは経験則や疫学調査に基づくものであり、その分子メカニズムについては分かっていない。申請者はこれまで、腸内細菌が産生した脂質代謝物には、宿主側の免疫応答を制御する活性が認められることを見出している。本研究では、宿主と共生細菌の相互作用が織りなす「生物間代謝経路」から生じる脂質代謝物に着目し、免疫調節活性物質を探索した。マウス糞便中に含まれる脂溶性代謝物の免疫調節作用を明らかにし、その活性本体の単離を試みた。まず免疫調節活性画分を絞り込み、リピドミクスを実施した結果、複数の脂質代謝物が含まれていた。これら代謝物のうちの一つが制御性T細胞誘導活性を示すことが判明した。この代謝物は、T細胞単独培養系では作用を発揮せず、樹状細胞との共培養系でのみTreg誘導作用を発揮したことから、その作用は樹状細胞を介することが明らかとなった。無菌マウスでは便中の本代謝物はほぼ検出されないことから、腸内細菌が主要な産生源であることを確認した。さらに、本代謝物の便中濃度は大腸炎誘導時において顕著に低下することから、炎症時に減少する偏性嫌気性菌によって産生されていることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Maternal gut microbiota in pregnancy influences offspring metabolic phenotype in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura I, Miyamoto J, Ohue-Kitano R, Watanabe K, Yamada T, Onuki M, Aoki R, Isobe Y, Kashihara D, Inoue D, Inaba A, Takamura Y, Taira S, Kumaki S, Watanabe M, Ito M, Nakagawa F, Irie J, Kakuta H, Shinohara M, Iwatsuki K, Tsujimoto G, Ohno H, Arita M, Itoh H, Hase K.
  • 雑誌名: Science 巻: 367 号: 6481 ページ: 8429-8429
  • DOI: 10.1126/science.aaw8429
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteoprotegerin-dependent Mcell self-regulation balances gut infection and immunity. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, Nakamura Y, Kobayashi N, Shiroguchi K, KawakamiE, Mutoh M, Takahashi-Iwanaga H, Yamada T, Hisamoto M, Nakamura M, Udagawa N, Sato S, KaishoT, Iwanaga T, Hase K.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 11 号: 1 ページ: 234-234
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13883-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microfold cell-dependent antigen transport alleviates infectious colitis by inducing antigen-specific cellular immunity (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Yutaka、Mimuro Hitomi、Kunisawa Jun、Furusawa Yukihiro、Takahashi Daisuke、Fujimura Yumiko、Kaisho Tsuneyasu、Kiyono Hiroshi、Hase Koji
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: in press 号: 4 ページ: 679-690
  • DOI: 10.1038/s41385-020-0263-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Commensal-bacteria-derived butyrate promotes the T-cell-independent IgA response in the colon. (2020)
  • 著者名/発表者名: Junya Isobe, Shintarou Maeda, Yuuki Obata, Keito Iizuka, Yutaka Nakamura, Yumiko Fujimura, Tatsuki Kimizuka, Kouya Hattori, Yun-Gi Kim, Tatsuya Morita, Ikuo Kimura, Stefan Offermanns, Takahiro Adachi, Atsuhito Nakao, Hiroshi Kiyono, Daisuke Takahashi, Koji Hase
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 号: 4 ページ: 243-258
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz078
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Editorial: Immunological Consequences of Antigen Sampling at Mucosal Surfaces (2019)
  • 著者名/発表者名: Mabbott Neil A.、Hase Koji
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 2773-2773
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.02773
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Roles of Peyer's Patches and Microfold Cells in the Gut Immune System: Relevance to Autoimmune Diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Nobuhide、Takahashi Daisuke、Takano Shunsuke、Kimura Shunsuke、Hase Koji
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 2345-2345
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.02345
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fasting-Refeeding Impacts Immune Cell Dynamics and Mucosal Immune Responses (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagai M、Noguchi R、Takahashi D、Morikawa T、Koshida K、Komiyama S、Ishihara N、Yamada T、Kawamura YI.、Muroi K、Hattori K、Kobayashi N、Fujimura Y、Hirota M、Matsumoto R、Aoki R、Tamura-Nakano M、Sugiyama M、Katakai T、Sato S、Takubo K、Dohi T、Hase K
  • 雑誌名: Cell 巻: 178 号: 5 ページ: 1072-1087
  • DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mucin O-glycans facilitate symbiosynthesis to maintain gut immune homeostasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada Takahiro、Hino Shingo、Iijima Hideki、Genda Tomomi、Aoki Ryo、Nagata Ryuji、Han Kyu-Ho、Hirota Masato、Kinashi Yusuke、Oguchi Hiroyuki、Suda Wataru、Furusawa Yukihiro、Fujimura Yumiko、Kunisawa Jun、Hattori Masahira、Fukushima Michihiro、Morita Tatsuya、Hase Koji
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 48 ページ: 513-525
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.09.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of inflammatory response of macrophages and induction of regulatory T cells by using retinoic acid-loaded nanostructured lipid carrier (2019)
  • 著者名/発表者名: Zai Khadijah、Ishihara Narumi、Oguchi Hiroyuki、Hirota Masato、Kishimura Akihiro、Mori Takeshi、Hase Koji、Katayama Yoshiki
  • 雑誌名: Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition 巻: 30 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1080/09205063.2018.1493671
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A partial agonist for retinoid X receptor mitigates experimental colitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Onuki Masayoshi、Watanabe Masaki、Ishihara Narumi、Suzuki Koichiro、Takizawa Kei、Hirota Masato、Yamada Takahiro、Egawa Aiko、Shibahara Osamu、Nishii Midori、Fujihara Michiko、Makishima Makoto、Takahashi Daisuke、Furusawa Yukihiro、Kakuta Hiroki、Hase Koji
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 31 号: 4 ページ: 251-262
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral Administration of Porphyromonas gingivalis Alters the Gut Microbiome and Serum Metabolome (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Tamotsu、Yamazaki Kyoko、Nakajima Mayuka、Date Yasuhiro、Kikuchi Jun、Hase Koji、Ohno Hiroshi、Yamazaki Kazuhisa
  • 雑誌名: mSphere 巻: 3 号: 5 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1128/msphere.00460-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic effect of vitamin D3-containing nanostructured lipid carriers on inflammatory bowel disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Zai Khadijah、Hirota Masato、Yamada Takahiro、Ishihara Narumi、Mori Takeshi、Kishimura Akihiro、Suzuki Koichiro、Hase Koji、Katayama Yoshiki
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 286 ページ: 94-102
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2018.07.019
  • 国際共著
• [学会発表] 栄養シグナルによる免疫バリアの制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長谷耕二
  • 学会等名: 東邦大学研究ブランディング事業最終シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 栄養シグナルによるパイエル板リンパ球動態制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷耕二
  • 学会等名: 30th Forum in DOJIN “Nutrio-Metabolomic Pathology”
  • 招待講演
• [学会発表] Nutritional signals regulate lymphocyte homing to gut-associated lymphoid tissue (2019)
  • 著者名/発表者名: Koji Hase
  • 学会等名: The 7th International Conference on Food Factors (ICoFF2019)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 栄養シグナルによるパイエル板リンパ球動態制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷耕二
  • 学会等名: Science Pioneers Consortium (SPC) 2019
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌を標的とした創薬イノベーション (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷耕二
  • 学会等名: JASIS2019ライフサイエンスイノベーション
  • 招待講演
• [学会発表] Nutritional Signals regulate lymphocyte homing to gut-associated lymphoid tissue (2019)
  • 著者名/発表者名: Koji Hase
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of Japanese Society for Immunology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 食物アレルギーの発症に及ぼす腸内代謝物の影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷耕二
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会
  • 招待講演
• [学会発表] 栄養シグナルによるパイエル板リンパ球動態制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷耕二
  • 学会等名: 日本食品免疫学会設立15周年記念学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸管における免疫監視機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷耕二
  • 学会等名: 第22回 日本臨床腸内微生物学会総会・学術集会
  • 招待講演