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哺乳類神経細胞に秘められた低温応答メカニズムの解明

公募研究

研究領域温度を基軸とした生命現象の統合的理解
研究課題/領域番号 18H04685
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
研究機関群馬大学

研究代表者

大西 浩史  群馬大学, 大学院保健学研究科, 教授 (70334125)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
10,010千円 (直接経費: 7,700千円、間接経費: 2,310千円)
2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2018年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
キーワード低温ストレス / チロシンリン酸化 / 神経細胞 / クロライド / 低温 / 低温応答
研究実績の概要

膜型タンパク質SIRPαの低温誘導性チロシンリン酸化のメカニズムについて初代培養神経細胞を用いた解析をすすめ、低温刺激とは別に細胞外クロライド除去刺激によってもSIRPαのリン酸化が誘導され、いずれの刺激でもクロライドチャネル阻害剤とループ利尿薬エタクリン酸がリン酸化を強く抑制することがわかった。さらに、無刺激状態と低温度刺激下の両方において、SIRPαのリン酸化はクロライドチャネル阻害剤に感受性であり、細胞内クロライド恒常性によって強く影響を受けることが明らかとなった。一方、エタクリン酸は低温誘導性のリン酸化だけを阻害することから、低温誘導性SIRPαリン酸化の制御にはエタクリン酸感受性分子の関与が予測された。また、エタクリン酸の効果は不可逆的であることから、エタクリン酸標的分子はマイケル付加反応を受ける可能性が考えられた。低温誘導性SIRPαリン酸化の機能について、SIRPαノックダウン神経細胞を用いた解析を行った結果、SIRPαの欠損により、低温ショック遺伝子であるRbm3(Cold-shock proteins RNA-binding motif 3)、Cirp(cold inducible RNA-binding protein)の誘導が増強することが明らかとなり、SIRPαシグナルがこれらの低温ショック遺伝子の制御因子である可能性が新たに見出された。また、SIRPαノックダウンによりMAPKシグナル関連遺伝子の発現量が低下する一方で、低温によるMAPK活性低下が抑制されることが明らかとなった。これらのことから、低温ストレス下の神経細胞においてMAPK活性が低下し、この反応にSIRPαリン酸化シグナルが能動的に関与することが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2019 実績報告書
  • 2018 実績報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて 2020 2019 2018 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (18件) (うち国際学会 8件、 招待講演 3件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Importance of methodology in the evaluation of renal mononuclear phagocytes and analysis of a model of experimental nephritis with Shp1 conditional knockout mice2020

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Mitsuharu、Kaneko Yoriaki、Ohishi Yuko、Kinoshita Masato、Sakairi Toru、Ikeuchi Hidekazu、Maeshima Akito、Saito Yasuyuki、Ohnishi Hiroshi、Nojima Yoshihisa、Matozaki Takashi、Hiromura Keiju
    • 雑誌名

      Biochemistry and Biophysics Reports

      巻: 22 ページ: 100741-100741

    • DOI

      10.1016/j.bbrep.2020.100741

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Microglial SIRPα regulates the emergence of CD11c+ microglia and demyelination damage in white matter.2019

    • 著者名/発表者名
      Sato-Hashimoto M, Nozu T, Toriba R, Horikoshi A, Akaike M, Kawamoto K, Hirose A, Hayashi H, Nagai H, Shimizu W, Saiki A., Ishikawa T, Elhanbaly R, Kotani T, Murata Y, Saito Y, Naruse M, Shibasaki K, Oldenborg P.-A, Jung S, Matozaki T, Fukazawa Y, Ohnishi H.
    • 雑誌名

      eLife

      巻: - ページ: 1-29

    • DOI

      10.7554/elife.42025

    • NAID

      120006604638

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] The Role of Signal Regulatory Protein α in the Brain2019

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Ohnishi
    • 学会等名
      4th Taiwan-Japan Bilateral Conference on Phosphatase
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Analysis of the involvement of chloride homeostasis in regulation of protein tyrosine phosphorylation signal in cultured neurons2019

    • 著者名/発表者名
      Daiki Jingu, Mika Iino, Joji Kawasaki, Kaori Imai, Yumi Watanabe, Ayaka Motai, Eriko Urano, Yuriko Hayashi, Hiroshi Ohnishi
    • 学会等名
      4th Taiwan-Japan Bilateral Conference on Phosphatase
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Effects of chloride channel/transporter inhibitors on tyrosine phosphorylation of SIRPa in cultured neurons2019

    • 著者名/発表者名
      Joji Kawasaki, Mika Iino, Daiki Jingu, Yumi Watanabe, Ayaka Motai, Eriko Urano, Miho Sato-Hashimoto, Hiroshi Ohnishi
    • 学会等名
      4th Taiwan-Japan Bilateral Conference on Phosphatase
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 低温誘導性SIRPαチロシンリン酸化の分子メカニズム解析2019

    • 著者名/発表者名
      飯野美香、神宮大輝、川﨑譲二、富山飛鳥、茂田井彩香、浦野江里子、橋本美穂、大西浩史
    • 学会等名
      第66回北関東医学会総会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 低温誘導性SIRPαチロシンリン酸化に対するSH基修飾剤の作用2019

    • 著者名/発表者名
      川﨑譲二、飯野美香、神宮大輝、渡辺佑美、茂田井彩香、浦野江里子、橋本美穂、大西浩史
    • 学会等名
      第66回北関東医学会総会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 神経細胞における低温誘導性チロシンリン酸化シグナルの解析 Analysis of cold stress-induced tyrosine phosphorylation of SIRPα in primary cultured neurons2019

    • 著者名/発表者名
      大西浩史, 飯野美香,川﨑穣二,神宮大輝,茂田井彩香,今井香織
    • 学会等名
      Neuro2019 第42回日本神経科学大会 第62回日本神経化学会大会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 培養神経細胞における細胞内Cl-変化とSIRPαチロシンリン酸化の関連解析2019

    • 著者名/発表者名
      神宮大輝,川﨑穣二,飯野美香,茂田井彩香,浦野江里子,橋本美穂,大西浩史
    • 学会等名
      第9回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 低温誘導性SIRPαチロシンリン酸化に対するCl-チャネル/トランスポーターの関与2019

    • 著者名/発表者名
      飯野美香,神宮大輝,川﨑穣二,富山飛鳥,茂田井彩香,浦野江里子,橋本美穂,大西浩史
    • 学会等名
      第9回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] SH基修飾剤の低温誘導性SIRPαチロシンリン酸化抑制作用2019

    • 著者名/発表者名
      川﨑穣二,飯野美香,神宮大輝,渡辺祐美,茂田井彩香,浦野江里子,橋本美穂,大西浩史
    • 学会等名
      第9回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Induction of long-term torpor by enhancing the adenosine receptor signal via PPARs activation2019

    • 著者名/発表者名
      Miho Sato-Hashimoto, Hiroshi Ohnishi
    • 学会等名
      9th FAOPS (Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies  in conjunction with The 96th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Activation of peroxisome proliferator-activated receptors exerts prolonged hypothermia induced by the adenosine A1 receptor agonist2018

    • 著者名/発表者名
      Miho Sato-Hashimoto, Hiroshi Ohnishi
    • 学会等名
      第41回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] PPARsの活性化がアデノシンA1受容体作動薬による低体温を長期化する2018

    • 著者名/発表者名
      橋本美穂、大西浩史
    • 学会等名
      第17回生体機能研究会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] A molecular signal that controls tissue damage and repair in the brain white matter2018

    • 著者名/発表者名
      Hiromi Nagai, Miho Hashimoto, Ayano Horikoshi, Elhanbaly Ruwaida, Tatsuya Ishikawa, Takashi Matozaki, Yugo Fukazawa, Hiroshi Ohnishi
    • 学会等名
      第40回日本生物学的精神医学会 第61回日本神経化学大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Tyrosine phosphorylation of SIRPα as a cellular stress response correlated with intracellular Cl- dynamics2018

    • 著者名/発表者名
      Daiki Jingu, Mika Iino, Miho Hashimoto, Shinya Kusakari, Kaori Imai, Takashi Matozaki, Hiroshi Ohnishi
    • 学会等名
      第40回日本生物学的精神医学会 第61回日本神経化学大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Analysis of stress-induced tyrosine phosphorylation of SIRPα in primary cultured neurons2018

    • 著者名/発表者名
      Mika Iino, Joji Kawasaki, Daiki Jingu, Ayaka Motai, Kaori Imai, Miho Sato-Hashimoto, Hiroshi Ohnishi
    • 学会等名
      Workshop on Frontiers in Phosphatase Research and Drug Discovery/13th International Conference on Protein Phosphatase
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Study of stress-induced tyrosine phosphorylation of SIRPα in immortalized murine microglia cell line2018

    • 著者名/発表者名
      Daiki Jingu, Ayaka Motai, Mika Iino, Joji Kawasaki, Kaori Imai, Miho Sato-Hashimoto, Hiroshi Ohnishi
    • 学会等名
      Workshop on Frontiers in Phosphatase Research and Drug Discovery/13th International Conference on Protein Phosphatase
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Control of microglia activation by SIRPα2018

    • 著者名/発表者名
      Hiromi Nagai, Ayuto Shimoda, Tomomi Nozu, Ayano Horikoshi, Miho Akaike, Yuriko Hayashi, Miho Sato-Hashimoto, Hiroshi Ohnishi
    • 学会等名
      Workshop on Frontiers in Phosphatase Research and Drug Discovery/13th International Conference on Protein Phosphatase
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Regulation of microglia activation and tissue damage in white matter by a cell-cell contact signal2018

    • 著者名/発表者名
      Miho Sato-Hashimoto, Tomomi Nozu, Ayano Horikoshi, Hiromi Nagai, Yuriko Hayashi, Hiroshi Ohnishi
    • 学会等名
      Workshop on Frontiers in Phosphatase Research and Drug Discovery/13th International Conference on Protein Phosphatase
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [備考] 群馬大学大学院保健学研究科生体情報検査科学講座大西研究室

    • URL

      https://biosignal.dept.med.gunma-u.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [備考] 群馬大学_大西研究室

    • URL

      https://biosignal.dept.med.gunma-u.ac.jp/index.php

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書

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公開日: 2018-04-23   更新日: 2021-01-27  

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