末梢神経障害に伴う末梢温調節機構の破綻と異常感覚発生の機構解明

• 研究領域: 温度を基軸とした生命現象の統合的理解
• 研究課題/領域番号: 18H04696
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 中川 貴之 京都大学, 医学研究科, 准教授 (30303845)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 10,010千円 (直接経費: 7,700千円、間接経費: 2,310千円); 2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2018年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
• キーワード: 温度生物学 / 末梢神経障害 / 末梢血流障害 / 末梢温調節機構 / 感覚異常 / 血管拡張薬 / ホスホジエステラーゼ阻害剤 / 冷過敏応答 / ホスホジエステラーゼ阻害薬

研究実績の概要

１）末梢神経障害に伴う末梢血流/末梢温調節機構の破綻のメカニズム解明
オキサリプラチン反復投与による末梢神経障害（OIPN）モデルにおいて、投与開始4～6週間後の末梢血流量/末梢温低下に引き続き、8週後には熱刺激に対する感覚鈍磨の他、触覚障害（adhesive removalテスト）も惹起され、さらに、電流知覚閾値の低下、神経伝導速度の低下、新軸索障害（電子顕微鏡解析）、表皮内神経線維の減少、神経内微小血管数の減少が生じることを明らかにした。また、マウス後肢への5分間の冷負荷（15℃）後の末梢温低下からの回復がOIPNモデルで遅れており、末梢温調節機構の異常が認められた。
２）末梢神経障害時の末梢温調節機構破綻と異常感覚との関連
Nav1.8発現神経特異的にGCaMP6fを発現するTGラットを用いた感覚神経活動のin vivoイメージングの確立を目指したが、良好な結果は得られなかった。
３）末梢血流/末梢温調節機構破綻による末梢神経障害の進展
血管拡張作用を有するPDE5阻害薬タダラフィルを添加した飼料を作成し、OIPNモデルに対してタダラフィルの予防的投与の効果を検討した。その結果、タダラフィルは、機械過敏応答および冷過敏応答だけでなく、投与開始6～8週後に生じる熱刺激に対する感覚障害、触覚障害（adhesive removalテスト）、電流知覚閾値の低下、神経伝導速度の低下、新軸索障害（電子顕微鏡解析）、神経内微小血管数の減少のいずれに対しても抑制作用を示し、持続的な末梢血流量の減少が末梢神経障害の進展に寄与していると考えられた。一方、オキサリプラチン投与2週間後からタダラフィルの投与を開始した場合には、その抑制効果は弱かった。同様にパクリタキセルによる末梢神経障害モデルに対してもPDE阻害薬シロスタゾールは有効性を示した。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Schwann cell-derived CXCL1 contributes to human immunodeficiency virus type 1 gp120-induced neuropathic pain by modulating macrophage infiltration in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Ntogwa Mpumelelo、Imai Satoshi、Hiraiwa Ren、Koyanagi Madoka、Matsumoto Mayuna、Ogihara Takashi、Nakagawa Shunsaku、Omura Tomohiro、Yonezawa Atsushi、Nakagawa Takayuki、Matsubara Kazuo
  • 雑誌名: Brain, Behavior, and Immunity 巻: in press ページ: 31233-4
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2020.03.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between dexamethasone treatment and alterations in serum concentrations of trace metals (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashita K, Ogihara T, Hayashi M, Nakagawa T, Ishizaki Y, Kume M, Yano I, Niigata R, Hiraoka J, Yasui H, Nakamura T
  • 雑誌名: Pharmazie 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement of peripheral vascular impairment by a phosphodiesterase type 5 inhibitor tadalafil prevents oxaliplatin-induced peripheral neuropathy in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogihara Takashi、Nakagawa Takayuki、Hayashi Maho、Koyanagi Madoka、Yonezawa Atsushi、Omura Tomohiro、Nakagawa Shunsaku、Kitada Noriaki、Imai Satoshi、Matsubara Kazuo
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 141 号: 4 ページ: 131-138
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2019.10.005
  • NAID: 120006844940
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPチャネルと痛み (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之
  • 雑誌名: 医学のあゆみ（医歯薬出版） 巻: 270 ページ: 1004-1009
• [雑誌論文] The impact of mouse strain-specific spatial and temporal immune responses on the progression of neuropathic pain. (2018)
  • 著者名/発表者名: Isami K, Imai S, Sukeishi A, Nagayasu K, Shirakawa H, Nakagawa T, Kaneko S.
  • 雑誌名: Brain Behav Immun. 巻: 74 ページ: 121-132
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2018.08.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuated lipopolysaccharide-induced inflammatory bladder hypersensitivity in mice deficient of transient receptor potential ankilin1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamei Jun、Aizawa Naoki、Nakagawa Takayuki、Kaneko Shuji、Kume Haruki、Homma Yukio、Igawa Yasuhiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 15622-15622
  • DOI: 10.1038/s41598-018-33967-x
  • NAID: 120006534589
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TRPA1 sensitization during diabetic vascular impairment contributes to cold hypersensitivity in a mouse model of painful diabetic peripheral neuropathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Haruka Hiyama, Yuichi Yano, Kanako So, Satoshi Imai, Kazuki Nagayasu, Hisashi Shirakawa, Takayuki Nakagawa, Shuji Kaneko
  • 雑誌名: Mol Pain. 巻: 14 ページ: 1744806918789-1744806918789
  • DOI: 10.1177/1744806918789812
  • NAID: 120006534583
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neurotropin inhibits neuronal activity through potentiation of sustained Kv currents in primary cultured DRG neurons. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kawai, Nozomi Asaoka, Takahito Miyake, Kazuki Nagayasu, Takayuki Nakagawa, Hisashi Shirakawa, Shuji Kaneko
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 137 号: 3 ページ: 313-316
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.05.005
  • NAID: 120006630994
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 抗がん剤による末梢神経障害の基礎と臨床 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之、今井哲司、金子周司、松原和夫
  • 雑誌名: 麻酔 増刊 巻: 67
• [雑誌論文] 抗がん薬による末梢神経障害の対処法と発現機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 54 ページ: 1050-1054
• [雑誌論文] 痛みの光イメージング (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 36 ページ: 967-969
• [雑誌論文] TRPチャネルと慢性痛 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之
  • 雑誌名: 基礎老化研究 巻: 42 ページ: 21-27
• [学会発表] 5-フルオロウラシル誘発口内炎モデルハムスターに対する半夏瀉心湯軟膏の有効性の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 荻原孝史、香川雅登、佐藤夕紀、中川俊作、米澤 淳、今井哲司、伊藤美千穂、中川貴之、松原和夫
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会（誌上開催）
• [学会発表] シュワン細胞の分化促進を基軸としたタキサン系抗がん剤誘発末梢神経障害の根本的治療法の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岩満優輝、今井哲司、小柳円花、西郷雅美子、荻原考史、米澤 淳、中川俊作、佐藤夕紀、中川貴之、松原和夫
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会（誌上開催）
• [学会発表] がん化学療法に伴う末梢神経障害の発症機構解析とドラッグ・リポジショニング研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之、今井哲司、松原和夫
  • 学会等名: 第29回日本医療薬学会
• [学会発表] しびれの評価系と治療薬開発に向けて (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之、今井哲司、松原和夫
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2019
• [学会発表] オキサリプラチン誘発末梢神経障害モデルマウスにおける血管拡張薬の効果検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 荻原孝史、林 真穂、小柳円花、今井哲司、中川貴之、松原和夫
  • 学会等名: 第69回日本薬学会関西支部総会・大会（誌上開催）
• [学会発表] 5-フルオロウラシル誘発ハムスター口内炎モデルに対する半夏瀉心湯軟膏の効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 香川雅登、荻原孝史、今井哲司、中川貴之、松原和夫
  • 学会等名: 第69回日本薬学会関西支部総会・大会（誌上開催）
• [学会発表] Possible involvement of immune response mediated by Schwann cells in paclitaxel-induced peripheral neuropathy (2019)
  • 著者名/発表者名: 小柳円花、今井哲司、松本真有奈、岩満優輝、荻原孝史、平岩怜、Ntogwa Mpumelelo、佐藤夕紀、中川俊作、大村友博、米澤 淳、中川貴之、松原和夫
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会と第62回日本神経化学会大会の合同大会
• [学会発表] タキサン系抗がん剤誘発末梢神経障害のバイオマーカー同定とドラッグ・リポジショニングによる新規治療法の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今井哲司、中川貴之、松原和夫
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] タキサン系抗がん剤誘発末梢神経障害の発症におけるシュワン細胞由来マクロファージ誘引因子の関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小柳円花、今井哲司、松本真有奈、岩満優輝、荻原孝史、平岩怜、Ntogwa Mpumelelo、中川貴之、松原和夫
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] PDE5阻害薬の末梢血流改善作用によるオキサリプラチン誘発末梢神障害の予防効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 荻原孝史、林真穂、中川貴之、今井哲司、松原和夫
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] The roles of 2-ways communication between the nervous and immune systems in the progression of pain hypersensitivity caused by injury or disease of the somatosensory system (2018)
  • 著者名/発表者名: Imai S, Nakagawa T, Matsubara K
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会・第61回日本神経化学会大会合同年会
• [学会発表] 抗がん剤による末梢神経障害の基礎と臨床 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第65回学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] がん化学療法誘発性末梢神経障害におけるシュワン細胞の役割と治療標的としての可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之、今井哲司、荻原孝史、小柳円花、松本真有奈、岩満優輝、松原和夫
  • 学会等名: 平成30年度岡崎生理学研究所研究会 痛み研究会2018 生体サバイバル戦略としての痛みの機構と意義
• [学会発表] 糖尿病性神経障害における冷過敏応答に血流障害によるTRPA1過敏化が関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 矢野佑一、緋山 遥、宗可奈子、今井哲司、永安一樹、白川久志、中川貴之、金子周司
  • 学会等名: 第134回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] しびれ発症におけるTRPA1の関与とそのメカニズム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宗可奈子、緋山 遥、鄭 有奈、矢野祐一、趙 萌、三宅崇仁、白川久志、中川貴之、松原和夫、金子周司
  • 学会等名: 第68回日本薬学会近畿支部総会・大会
• [備考] 中川貴之のページ
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/clinical/