細胞老化へ向かう代謝アダプテーションのエピゲノムからの探索

• 研究領域: 代謝アダプテーションのトランスオミクス解析
• 研究課題/領域番号: 18H04795
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 中山 啓子 東北大学, 医学系研究科, 教授 (60294972)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 10,270千円 (直接経費: 7,900千円、間接経費: 2,370千円); 2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
• キーワード: RASシグナル / 細胞老化 / トランスオミクス解析 / エピゲノム制御 / ヒストンH3 Lys27メチル化

研究実績の概要

RASシグナルに応答して変化するヒストン修飾を明らかにすることが本研究の目的である。哺乳類培養細胞であるヒト由来正常線維芽細胞（TIG-3）にRAS遺伝子を導入してRASシグナルを誘導後、35日間にわたりRNAとクロマチンを経時的に回収し、注目している遺伝子群の転写量とエピゲノムの変化について、解析を行った。
さらにプロテオミクス技術を用いて、転写の変化がタンパク質の変化とどの様にリンクするのかその評価を行った。その際に、RASと同様に老化表現系を誘導するその他の２種類の刺激での測定も行った。
具体的には、複製老化、RASシグナル活性化によるがん遺伝子誘発性細胞老化、酸化ストレス誘発性細胞老化の３種類の老化である。これらは、増殖を停止し特徴的な細胞形態を示す。
この様な老化という共通の表現型を持つ細胞にも関わらず、プロテオミクス解析によって共通して増加または減少している酵素は少なく、それぞれの入力シグナルによって変動している酵素が多いことが判明した。そこで、これらの共通部分どのような代謝経路を制御しているのかを探索を行った。また、非共通部分がこの老化表現型に果たす役割についても検討を行った。
一方で、トランスクリプトームの変動と比較する事で、mRNA量とタンパク質量との相関を調べ、タンパク質発現パターンの変動を誘導しているメカニズムが、転写レベルで生じているのか、翻訳後に起こる現象なのかを確認し、それらを引き起こす分子機構の解明を試みている。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Study Profile of the Tohoku Medical Megabank Community-Based Cohort Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Hozawa A, Tanno K, Nakaya N, Nakamura T, Tsuchiya N, Hirata T, Narita A, Kogure M, Nochioka K, Sasaki R, Takanashi N, Otsuka K, Sakata K, Kuriyama S, Kikuya M, 13名略, Kobayashi T, 53名略, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ 巻: 31 号: 1 ページ: 65-76
  • DOI: 10.2188/jea.JE20190271
  • NAID: 130007966030
  • ISSN: 0917-5040, 1349-9092
  • 年月日: 2021-01-05
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic and pathologic profiles of human LSS deficiency recapitulated in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Wada Yoichi、Kikuchi Atsuo、Kaga Akimune、Shimizu Naoki、Ito Junya、Onuma Ryo、Fujishima Fumiyoshi、Totsune Eriko、Sato Ryo、Niihori Tetsuya、Shirota Matsuyuki、Funayama Ryo、Sato Kota、Nakazawa Toru、Nakayama Keiko、Aoki Yoko、Aiba Setsuya、Nakagawa Kiyotaka、Kure Shigeo
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 16 号: 2 ページ: e1008628-e1008628
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1008628
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Variants That Affect Function of Calcium Channel TRPV6 Are Associated With Early-Onset Chronic Pancreatitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Masamune A, Kotani H, Sorgel FL, Chen JM, Hamada S, Sakaguchi R, Masson E, Nakano E, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: - 号: 6 ページ: 1626-1641
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2020.01.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] BACH1 Promotes Pancreatic Cancer Metastasis by Repressing Epithelial Genes and Enhancing Epithelial-Mesenchymal Transition (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Masaki、Matsumoto Mitsuyo、Saiki Yuriko、Alam Mahabub、Nishizawa Hironari、Rokugo Masahiro、Brydun Andrey、Yamada Shinji、Kaneko Mika K.、Funayama Ryo、Ito Mamoru、Kato Yukinari、Nakayama Keiko、Unno Michiaki、Igarashi Kazuhiko
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 号: 6 ページ: 1279-1292
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-4099
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Knockout Mouse Models Provide Insight into the Biological Functions of CRL1 Components. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Nakayama K, Nakayama KI.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 巻: 1217 ページ: 147-171
  • DOI: 10.1007/978-981-15-1025-0_10
  • ISBN: 9789811510243, 9789811510250
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cohort Profile: Tohoku Medical Megabank Project Birth and Three-Generation Cohort Study (TMM BirThree Cohort Study): Rationale, progress and perspective (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama S, Metoki H, Kikuya M, Obara T, Ishikuro M, Yamanaka C, Nagai M, Matsubara H, Kobayashi T, 57名略, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Int J Epidemiol. 巻: 49 号: 1 ページ: 18
  • DOI: 10.1093/ije/dyz169
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biallelic variants/mutations of IL1RAP in patients with steroid-sensitive nephrotic syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Niitsuma Sou、Kudo Hiroki、Kikuchi Atsuo、Hayashi Takaya、Kumakura Satoshi、Kobayashi Shuhei、Okuyama Yuko、Kumagai Naonori、Niihori Tetsuya、Aoki Yoko、So Takanori、Funayama Ryo、Nakayama Keiko、Shirota Matsuyuki、Kondo Shuji、Kagami Shoji、Tsukaguchi Hiroyasu、Iijima Kazumoto、Kure Shigeo、Ishii Naoto
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 号: 4 ページ: 283-292
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz081
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathogenic mutations in the ALS gene CCNF cause cytoplasmic mislocalization of Cyclin F and elevated VCP ATPase activity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yu Y, Nakagawa T, Morohoshi A, Nakagawa M, Ishida N, Suzuki N, Aoki M, Nakayama K.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 28 号: 20 ページ: 3486-3497
  • DOI: 10.1093/hmg/ddz119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of NRAS mutation in cell-free DNA biological fluids from patients with kaposiform lymphangiomatosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Ozeki Michio、Aoki Yoko、Nozawa Akifumi、Yasue Shiho、Endo Saori、Hori Yumiko、Matsuoka Kentaro、Niihori Tetsuya、Funayama Ryo、Shirota Matsuyuki、Nakayama Keiko、Fukao Toshiyuki
  • 雑誌名: Orphanet Journal of Rare Diseases 巻: 14 号: 1 ページ: 215-215
  • DOI: 10.1186/s13023-019-1191-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer‐associated fibroblasts secrete Wnt2 to promote cancer progression in colorectal cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Aizawa Takashi、Karasawa Hideaki、Funayama Ryo、Shirota Matsuyuki、Suzuki Takashi、Maeda Shimpei、Suzuki Hideyuki、Yamamura Akihiro、Naitoh Takeshi、Nakayama Keiko、Unno Michiaki
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 8 号: 14 ページ: 6370-6382
  • DOI: 10.1002/cam4.2523
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant axon branching via Fos-B dysregulation in FUS-ALS motor neurons. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akiyama T, Suzuki N, Ishikawa M, Fujimori K, Sone T, Kawada J, Funayama R, Fujishima F, Mitsuzawa S, Ikeda K, Ono H, Shijo T, Osana S, Shirota M, Nakagawa T, et al.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 45 ページ: 362-378
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.06.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Germline-Activating RRAS2 Mutations Cause Noonan Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Niihori Tetsuya、Nagai Koki、Fujita Atsushi、Ohashi Hirofumi、Okamoto Nobuhiko、Okada Satoshi、Harada Atsuko、Kihara Hirotaka、Arbogast Thomas、Funayama Ryo、Shirota Matsuyuki、Nakayama Keiko、Abe Taiki、Inoue Shin-ichi、Tsai I-Chun、Matsumoto Naomichi、Davis Erica E.、Katsanis Nicholas、Aoki Yoko
  • 雑誌名: The American Journal of Human Genetics 巻: 104 号: 6 ページ: 1233-1240
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2019.04.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recurrent de novo MAPK8IP3 variants cause neurological phenotypes (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwasawa Shinya、Yanagi Kumiko、Kikuchi Atsuo、Kobayashi Yasuko、Haginoya Kazuhiro、Matsumoto Hiroshi、Kurosawa Kenji、Ochiai Masayuki、Sakai Yasunari、Fujita Atsushi、Miyake Noriko、Niihori Tetsuya、ら
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: － 号: 6 ページ: 927-933
  • DOI: 10.1002/ana.25481
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ubiquitin ligase subunit β-TrCP in Sertoli cells is essential for spermatogenesis in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Morohoshi, A., Nakagawa, T., Nakano, S., Nagasawa, Y., Nakayama, K.
  • 雑誌名: Dev Biol. 巻: 445 号: 2 ページ: 178-188
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2018.10.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxisome biogenesis deficiency attenuates the BDNF-TrkB pathway-mediated development of the cerebellum (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe Yuichi、Honsho Masanori、Itoh Ryota、Kawaguchi Ryoko、Fujitani Masashi、Fujiwara Kazushirou、Hirokane Masaaki、Matsuzaki Takashi、Nakayama Keiko、Ohgi Ryohei、Marutani Toshihiro、Nakayama Keiichi I、Yamashita Toshihide、Fujiki Yukio
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 1 号: 6 ページ: 1-17
  • DOI: 10.26508/lsa.201800062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 蛋白分解異常による新規筋萎縮性側索硬化症の発症機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡辺 靖章, 中川 直, 鈴木 直輝, 割田 仁, 中山 啓子, 青木 正志
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] 知的障害・自閉症関連因子SETD5によるrDNAのエピジェネティック制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川直,中山啓子
  • 学会等名: 第42回分子生物学会年会
• [学会発表] Alternative Splicing of FBLN2 generates two proteins with different N-linked glycosylation patterns (2019)
  • 著者名/発表者名: Wei Chen,Ryo Funayama, Keiko Nakayama
  • 学会等名: 第42回分子生物学会年会
• [学会発表] ユビキチン化によるFACT複合体の機能制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川直、諸星茜、中山啓子
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 大腸がんにおけるFibulin2スプライスバリアントの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 舟山亮、遠山慎吾、高唯真、中山啓子
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Mutation of cyclin F may contribute to Amyotrophic Lateral Sclerosis pathogensis by affecting VCP ATPase activity (2018)
  • 著者名/発表者名: Yujao Yu, Akane Morohoshi, Tadashi Nakagawa, Keiko Nakayama
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科附属創生応用医学研究センターがん医学コアセンター細胞増殖制御分野
  • URL: http://www.devgen.med.tohoku.ac.jp/
• [備考] 東北大学医学系研究科細胞増殖制御分野HP
  • URL: http://www.devgen.med.tohoku.ac.jp/