核酸認識TLRによるエンドソーム・ライソソームの応答ゾーンの解明

• 研究領域: 細胞機能を司るオルガネラ・ゾーンの解読
• 研究課題/領域番号: 18H04856
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 齋藤 伸一郎 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (90361625)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円); 2019年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2018年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
• キーワード: Toll-like Receptor / Rab7a / 樹状細胞 / TLR7 / TLR3 / 電子顕微鏡 / 2型自己免疫性肝炎 / 原発性胆汁性胆管炎 / ライソソーム / 核酸認識Toll-like receptor / 低分子量G蛋白質 / 全身性エリトマトーデス / エンドソーム / Arl8b / 核酸認識Toll-like Receptor / インターフェロン / 炎症性サイトカイン

研究実績の概要

我々はエンドソーム・ライソソームが低分子量G蛋白質により異なるゾーンを形成していることを観察してきた。Arl8bが存在しTLR7の活性化に関与するライソソームゾーンは、インフルエンザの感染に応答し1型インターフェロンの産生に関わり、全身性エリテマトーデスの発症にも関与することを我々は解明した。更に主要組織適合性抗原（MHC）Class IIが存在し、MHC class IIを介した抗原提示にArl8bゾーンが関与することが明らかになった。Arl8bのゾーンとは異なりRab7aが存在する小胞ゾーンにはTLR3が存在し、単純ヘルペスウイルス1型に応答する為の機能を持っていることを解明した。そのRab7aゾーンは免疫反応にどのような役割を果たしているかを明らかにするために樹状細胞特異的にRab7aを欠損させた。すると2型自己免疫性肝炎と原発性胆汁性胆管炎を発症してマウスは死亡した。Rab7aを欠損した樹状細胞のMHC class Iは、エンドサイトーシスされてライソソームに移行する過程が停滞することで、MHC class Iの分解が遅れ、細胞表面上のMHC class Iの発現が増強する。そしてそのことによりCD8T細胞へのクロスプレゼンテーションが亢進することが解明された。更に電子顕微鏡による解析から粗面小胞体の顕著な減少とマイトファジーも観察されている。樹状細胞に蛍光色素をラベルした抗原を投与すると、抗原が存在する小胞の周りを囲むライソソームが観察されている。その後、抗原が存在する小胞はMHC class Iが存在する小胞を包み込み最終的には1つの小胞になるように観察された。この結果に関する論文は一度投稿したが、今まで知られていなかったクロスプレゼンテーションの機構がもう少しで解明される可能性があり、そのデータを入れて論文を再投稿する予定である。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The impact of cell maturation and tissue microenvironments on the expression of endosomal Toll-like receptors in monocytes and macrophages (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato R, Reuter T, Hiranuma R, Shibata T, Fukui R, Motoi Y, Murakami Y, Tsukamoto H, Yamazaki S, Liu K, Saitoh SI, Latz E, Miyake K.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 32 号: 12 ページ: 785-798
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa055
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cytidine deaminase enables Toll-like receptor 8 activation by cytidine or its analogs. (2019)
  • 著者名/発表者名: Furusho K, Shibata T, Sato R, Fukui R, Motoi Y, Zhang Y, Saitoh SI, Ichinohe T, Moriyama M, Nakamura S, Miyake, K.
  • 雑誌名: International immunology. 巻: 31 号: 3 ページ: 167-173
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy075
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epithelial membrane protein 3 (Emp3) downregulates induction and function of cytotoxic T lymphocytes by macrophages via TNF-α production (2018)
  • 著者名/発表者名: Kusumoto Yutaka、Okuyama Hiromi、Shibata Takuma、Konno Kazunori、Takemoto Yusuke、Maekawa Daisuke、Kononaga Tomoyuki、Ishii Takashi、Akashi-Takamura Sachiko、Saitoh Shin-ichiroh、Ikebuchi Ryoyo、Moriya Taiki、Ueda Mizuki、Miyake Kensuke、Ono Shiro、Tomura Michio
  • 雑誌名: Cellular Immunology 巻: 324 ページ: 33-41
  • DOI: 10.1016/j.cellimm.2017.12.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanisms controlling nucleic acid-sensing Toll-like receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyake Kensuke、Shibata Takuma、Ohto Umeharu、Shimizu Toshiyuki、Saitoh Shin-Ichiroh、Fukui Ryutaro、Murakami Yusuke
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 30 号: 2 ページ: 43-51
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combating herpesvirus encephalitis by potentiating a TLR3-mTORC2 axis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato R, Kato A, Chimura T, Saitoh SI, Shibata T, Murakami Y, Fukui R, Liu K, Zhang Y, Arii J, Sun-Wada GH, Wada Y, Ikenoue T, Barber GN, Manabe T, Kawaguchi Y, Miyake K.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 巻: 19 号: 10 ページ: 1071-1082
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0203-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] TLR3とTLR7はそれぞれ異なる小胞にて異なる低分子量G蛋白質により制御を受けている (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 伸一郎
  • 学会等名: 第23回日本エンドトキシン・自然免疫研究会
• [学会発表] Cd11c-Cre+ Rab7aflox/flox mice develop autoimmune hepatitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shin-Ichiroh Saitoh, Yoshiko Mori Saitoh, and Kensuke Miyake
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [図書] Advanced in Nucleic Acid Therapeutics. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saitoh S and Miyake K.
  • 出版者: Springer
• [図書] 医学のあゆみ, 自然免疫の最前線, (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 伸一郎
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 東京大学医科学研究所 感染遺伝学分野
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/kanseniden/
• [備考] 東京大学医科学研究所 アニュアルレポート
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/about/publication/annualreport/list.html
• [備考]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/about/publication/annualreport/