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小胞体・ミトコンドリア連関に着目した運動神経変性機序の解明

公募研究

研究領域細胞機能を司るオルガネラ・ゾーンの解読
研究課題/領域番号 18H04860
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
研究機関名古屋大学

研究代表者

山中 宏二  名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80446533)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
2019年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2018年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
キーワードオルガネラゾーン / 神経変性疾患 / オルガネラ / 筋萎縮性側索硬化症 / ミトコンドリア / 小胞体
研究実績の概要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)における、オルガネラゾーンとしての小胞体・ミトコンドリア接触部(MAM)の関与は、それぞれのオルガネラ異常仮説を統合的に説明できる病態機序として注目されている。これまでに代表者は、MAMに局在するタンパク質、Sigma1受容体(Sigma1R)に注目し、SIGMAR1、SOD1変異によるALSモデルで共通してMAMの破綻を見出したことから、MAMの破綻がALSにおける神経変性に広く共通する分子メカニズムとなる可能性を示してきた。本研究課題では、1) ALSの運動神経細胞における MAMの破綻に至る分子機構の解明、2)MAM破綻の下流経路の解明:神経変性に関わる分子カスケードの同定を目指す。
2019年度は、昨年度までに開発したMAMの状態を可視化、定量する技術を用いて研究をすすめた。分割蛍光タンパク質あるいは分割ルシフェラーゼを安定的に発現する神経細胞株を樹立した。そのうち、分割ルシフェラーゼの系は、安定的に発光によりMAMを定量検出が可能であること、また可逆性が担保できることからMAMの評価系として有用であることが判明した。さらに、ALS原因遺伝子発現ライブラリ(約20遺伝子)を用いて、MAMの破綻がALS原因遺伝子を発現させた際に共通して惹起されることを見出した。さらに、MAM破綻に関わる候補分子を同定するため、Sigma1受容体の近傍分子を網羅的にビオチン化する系(APEX2-Sigma1R)を用いた質量分析により、MAM維持に関わる候補分子を同定した。これらのうち神経疾患の病態に関与する分子を複数見出しており、その病態形成への意義について研究を進めている。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2019 実績報告書
  • 2018 実績報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2020 2019 2018 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件、 招待講演 3件) 備考 (3件)

  • [雑誌論文] ALS-linked TDP-43M337V knock-in mice exhibit splicing deregulation without neurodegeneration2020

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Seiji、Oiwa Kotaro、Murata Yuri、Komine Okiru、Sobue Akira、Endo Fumito、Takahashi Eiki、Yamanaka Koji
    • 雑誌名

      Molecular Brain

      巻: 13 号: 1 ページ: 8-8

    • DOI

      10.1186/s13041-020-0550-4

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mice deficient in the C-terminal domain of TAR DNA-binding protein 43 develop age-dependent motor dysfunction associated with impaired Notch1?Akt signaling pathway2019

    • 著者名/発表者名
      Nishino Kohei、Watanabe Seiji、Shijie Jin、Murata Yuri、Oiwa Kotaro、Komine Okiru、Endo Fumito、Tsuiji Hitomi、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Mishra Amit、Yamanaka Koji
    • 雑誌名

      Acta Neuropathologica Communications

      巻: 7 号: 1 ページ: 118-118

    • DOI

      10.1186/s40478-019-0776-5

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 筋萎縮性側索硬化症におけるMAMの破綻.2019

    • 著者名/発表者名
      渡邊征爾,山中宏二
    • 雑誌名

      実験医学増刊 ミトコンドリアと疾患・老化

      巻: 37 ページ: 138-144

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [雑誌論文] A copper-deficient form of mutant cu/Zn-superoxide dismutase as an early pathological species in amyotrophic lateral sclerosis2018

    • 著者名/発表者名
      Tokuda Eiichi、Nomura Takao、Ohara Shinji、Watanabe Seiji、Yamanaka Koji、Morisaki Yuta、Misawa Hidemi、Furukawa Yoshiaki
    • 雑誌名

      Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease

      巻: 印刷中 号: 6 ページ: 2119-2130

    • DOI

      10.1016/j.bbadis.2018.03.015

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 運動神経変性におけるオルガネラ連携の破綻2019

    • 著者名/発表者名
      山中宏二
    • 学会等名
      第42回日本神経科学大会第62回日本神経化学会大会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Collapse of Mitochondria-associated membrane as common pathomechanism in familial ALS including SOD1 mutations.2019

    • 著者名/発表者名
      Yamanaka Koji.
    • 学会等名
      Mini-Symposium "Metal in ALS"
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 運動ニューロン疾患における小胞体・ミトコンドリア膜間領域破綻の意義.2018

    • 著者名/発表者名
      山中宏二
    • 学会等名
      第59回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Identification of MAM disruption as a general pathological mechanism in ALS.2018

    • 著者名/発表者名
      渡邊征爾, 山中宏二
    • 学会等名
      第40回日本生物学的精神医学会 第61回日本神経化学会大会 合同年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [備考] 名古屋大学環境医学研究所病態神経科学分野

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mnd/index.html

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [備考] 名古屋大学環境医学研究所

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/index.html

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [備考] 名古屋大学 環境医学研究所 病態神経科学分野

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mnd/index.html

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書

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公開日: 2018-04-23   更新日: 2021-01-27  

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