S-アシル化修飾ゾーンとシナプス機能

• 研究領域: 細胞機能を司るオルガネラ・ゾーンの解読
• 研究課題/領域番号: 18H04873
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 深田 正紀 生理学研究所, 分子細胞生理研究領域, 教授 (00335027)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円); 2019年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2018年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
• キーワード: S-アシル化修飾 / タンパク質 / ZDHHCタンパク質 / ABHD17 / シナプス / ゾーン / 脂質 / 酵素 / S-アシル化 / ZDHHC2

研究実績の概要

S-アシル化脂質修飾は、酵母から動・植物まで保存された普遍的な翻訳後修飾で、タンパク質の輸送や機能を制御する。S-アシル化反応は可逆反応であり、アシル化、脱アシル化両反応のバランスが外界刺激により制御されている。多種多様なS-アシル化タンパク質は、様々なオルガネラ膜や細胞膜に特異性をもって局在化するが、興味深いことに、私共が単離したS-アシル化関連酵素群も、小胞体やゴルジ体のみならず、エンドソームや細胞膜といった多様な細胞内局在を示す。そこで、私共は“タンパク質合成直後の小胞体やゴルジ体における選別輸送に加えて、細胞膜のような最終到達地においても、S-アシル化酵素と脱S-アシル化酵素が協調して「S-アシル化修飾ゾーン」を形成し、タンパク質の動的な局在制御を担っている”という仮説を検証する。本研究では、神経細胞のシナプス膜をモデルとして、その形成と機能発現における「S-アシル化修飾ゾーン」の役割を解明する。2019年度は、特異性を重視した免疫沈降法により脱アシル化酵素ABHD17の結合タンパク質を多数同定した。また、ミトコンドリアに局在化させた脱S-アシル化プローブ(mitoDPP)と私共の脱S-アシル化酵素ライブラリーを活用して、ミトコンドリアにおける脱S-アシル化酵素としてABHD10を同定した(Bryan Dickinson 博士(シカゴ大)との国際共同研究、Nat Chem Biol誌に発表)。さらに、私共のS-アシル化酵素ライブラリーを活用した国際共同研究により、CCR5(HIV-1ウイルスの受容体)のS-アシル化酵素(ZDHHC3,7)を同定し、その輸送機構を解明した(Franck Perez博士（キュリー研究所）との国際共同研究、Science Advances誌に発表)。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] UCSF/Chicago University(米国)
• [国際共同研究] Institut Curie(フランス)
• [国際共同研究] DZNE(ドイツ)
• [国際共同研究] UCL Institute of Neurology(英国)
• [国際共同研究] University of Helsinki(フィンランド)
• [国際共同研究]
• [国際共同研究] University of Edinburgh(英国)
• [国際共同研究] University of Chicago/University of California, San Francisco/University of Michigan(米国)
• [国際共同研究] DZNE(ドイツ)
• [国際共同研究] Institute of Science and Technology(オーストリア)
• [雑誌論文] The extracellular domain of angulin-1 and palmitoylation of its cytoplasmic region are required for angulin-1 assembly at tricellular contacts (2020)
  • 著者名/発表者名: Yukako Oda, Taichi Sugawara, Yuko Fukata, Yasushi Izumi, Tetsuhisa Otani, Tomohito Higashi, Masaki Fukata, Mikio Furuse
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 13 ページ: 4289-4302
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.010491
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human Cerebrospinal Fluid Monoclonal LGI1 Autoantibodies Increase Neuronal Excitability (2020)
  • 著者名/発表者名: Kornau Hans‐Christian、Kreye Jakob、Stumpf Alexander、Fukata Yuko、Parthier Daniel、Sammons Rosanna P.、Imbrosci Barbara、Kurpjuweit Sarah、Kowski Alexander B.、Fukata Masaki、Pruss Harald、Schmitz Dietmar
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 87 号: 3 ページ: 405-418
  • DOI: 10.1002/ana.25666
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dynamic palmitoylation controls the microdomain localization of the DKK1 receptors CKAP4 and LRP6 (2019)
  • 著者名/発表者名: Sada Ryota、Kimura Hirokazu、Fukata Yuko、Fukata Masaki、Yamamoto Hideki、Kikuchi Akira
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 12 号: 608 ページ: 9519-9519
  • DOI: 10.1126/scisignal.aat9519
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ABHD10 is an S-depalmitoylase affecting redox homeostasis through peroxiredoxin-5 (2019)
  • 著者名/発表者名: Cao Yang、Qiu Tian、Kathayat Rahul S.、Azizi Saara-Anne、Thorne Anneke K.、Ahn Daniel、Fukata Yuko、Fukata Masaki、Rice Phoebe A.、Dickinson Bryan C.
  • 雑誌名: Nature Chemical Biology 巻: 15 号: 12 ページ: 1232-1240
  • DOI: 10.1038/s41589-019-0399-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting CCR5 trafficking to inhibit HIV-1 infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Boncompain Gaelle、Herit Floriane、Tessier Sarah、Lescure Aurianne、Del Nery Elaine、Gestraud Pierre、Staropoli Isabelle、Fukata Yuko、Fukata Masaki、Brelot Anne、Niedergang Florence、Perez Franck
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 5 号: 10
  • DOI: 10.1126/sciadv.aax0821
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Systematic Screening of Depalmitoylating Enzymes and Evaluation of Their Activities by the Acyl-PEGyl Exchange Gel-Shift (APEGS) Assay (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanadome T, Yokoi N, Fukata Y, Fukata M.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 印刷中 ページ: 83-98
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-9532-5_7
  • ISBN: 9781493995318, 9781493995325
  • 査読あり
• [雑誌論文] Limbic Encephalitis in a Cat with Hippocampal Necrosis, putatively associated with DCC (deleted in colorectal cancer; Netrin-1 Receptor) Antibodies (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa D, Ohnishi Y, Koyama E, Matsunaga S, Ohtani S, Nakanishi A, Shiga T, Chambers JK, Uchida K, Yokoi N, Fukata Y, Fukata M.
  • 雑誌名: J Vet Intern Med 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 1440-1445
  • DOI: 10.1111/jvim.15492
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis of epilepsy-related ligand-receptor complex LGI1-ADAM22 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamagata Atsushi、Miyazaki Yuri、Yokoi Norihiko、Shigematsu Hideki、Sato Yusuke、Goto-Ito Sakurako、Maeda Asami、Goto Teppei、Sanbo Makoto、Hirabayashi Masumi、Shirouzu Mikako、Fukata Yuko、Fukata Masaki、Fukai Shuya
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 1546-1546
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03947-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term clinical follow-up of a patient with non-paraneoplastic cerebellar ataxia associated with anti-mGluR1 autoantibodies (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshikura Nobuaki、Kimura Akio、Fukata Masaki、Fukata Yuko、Yokoi Norihiko、Harada Naoko、Hayashi Yuichi、Inuzuka Takashi、Shimohata Takayoshi
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 319 ページ: 63-67
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2018.04.001
  • 査読あり
• [学会発表] Synapse maturation regulated by palmitate cycling on PSD-95 and trans-synaptic LGI1 and ADAM22 (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukata Masaki
  • 学会等名: CFC seminar series Spring
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The LGI1-ADAM22 protein complex in synaptic transmission and synaptic disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukata Masaki
  • 学会等名: 2019 Korea-Yonsei-NIPS International Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] シナプス成熟機構とその破綻による病態機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 深田正紀
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Physiological roles of trans-synaptic LGI1-ADAM22-MAGUK complex (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukata Yuko、Hirano Yoko、Inahashi Hiroki、Miyazaki Yuri、Yokoi Norihiko、Sanbo Makoto、Goto Teppei、Hirabayashi Masumi, Fukata Masaki
  • 学会等名: Neuroscience Meeting SfN 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Binding mode and physiological role of epilepsy-related ligand/receptor LGI1-ADAM22 complex based on structural analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Yamagata A, Yokoi N, Fukata Y, Fukai S, Fukata M
  • 学会等名: Neuroscience 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Synapse maturation regulated by palmitate cycling on PSD-95 and trans-synaptic LGI1 and ADAM22 (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Yokoi N, Hirata T, Miyazaki Y, Hirano Y, Fukata M
  • 学会等名: 2018 ASCB | EMBO Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Structural basis of epilepsy-related ligand-receptor complex LGI1-ADAM22 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamagata A, Miyazaki Y, Shigematsu H, Shirouzu M, Fukata Y, Fukata M, Fukai S
  • 学会等名: 日本生物物理学会第56回年会
• [学会発表] てんかんの原因となる蛋白質複合体 LGI1-ADAM22 の構造基盤 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山形敦史、 宮崎裕理、深田優子、深田正紀、深井周也
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 抗mGluR1 抗体陽性小脳性運動失調症2症例の臨床像の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉倉延亮、安井敬三、木村暁夫、横井紀彦、深田優子、深田正紀、下畑享良
  • 学会等名: 第30回日本神経免疫学会学術集会
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: https://www.nips.ac.jp/fukata/
• [備考] 自然科学研究機構 生理学研究所 生体膜研究部門ホームページ
  • URL: http://www.nips.ac.jp/fukata/
• [備考] てんかんの原因タンパク質が神経細胞間の橋渡しをする仕組みを解明
  • URL: http://www.nips.ac.jp/release/2018/04/post_363.html