MLL-Menin-BRCA2複合体によるがん抑制機能ネットワークの解析

• 研究領域: がんシステムの新次元俯瞰と攻略
• 研究課題/領域番号: 18H04898
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円); 2019年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
• キーワード: BRCA2 / Menin / MLL / 転写調節機構 / ヒストンメチル化 / BRCA1/2 / MEN1 / 転写調節メカニズム / BRCA1 / 転写調節 / BRCA1・2 / 転写調節メカニズ

研究実績の概要

我々は、これまでに自身の研究成果及び既報の知見を基に、遺伝性乳がん卵巣がん症候群、多発性内分泌腫瘍症1型、白血病の原因遺伝子が一堂に会し、細胞の発がん抑制に係る転写を調節しているという驚くべき構図を描き出した。この3大疾患は、乳がん・卵巣がん、膵・消化管内分泌腫瘍・下垂体腺腫、白血病（肉腫）と全く異なる複数種のがんを発症する。そこで、本研究では、これら３大原因伝子産物（Menin, MLL, BRCA2）が制御する転写調節機構が、どのような細胞機能を調節するのか、特に組織特異性・共通性を重視し、実験的に収集する網羅的シグナル情報をシステム情報科学で解析することにより解明を目指した。ファンコニ貧血症（FA）は、DNA鎖間架橋剤（interstrand crosslink: ICL）に対する細胞の高感受性と高い発がんリスクを特徴とする染色体不安定性障害である。BRCA2がFA原因遺伝子の一つ、FANCD2に直接結合することが報告されている。そこで、FANCD2がMeninに結合する可能性を推測しそれを確認した。これにより、BRCA2、MLL複合体、Menin、FANCD2等が、大きなcomplexを形成し転写調節に機能している可能性を見出した。さらに、BRCA2とMLLが同じ因子の発現制御に関与するか調べるため、BRCA2とASH2Lに対するsiRNAを導入させたMCF7細胞間でマイクロアレイ解析を行った。ASH2Lは、MLL構成タンパク質の中で、MLL1-4すべてのヒストンH3K4メチル化活性能を抑制することが報告されている。両細胞間で10分の6.6以下の発現抑制を示す共通因子が69種類検出された。その中に33種類のノンコ―ディングRNA （ncRNA）（長鎖ノンコーディングRNA；20種類を含む）が認められた。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Estradiol/GPER affects the integrity of mammary duct-like structures in vitro. (2020)
  • 著者名/発表者名: Deng Y, Miki Y*, Nakanishi A.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 号: 1 ページ: 1386-1386
  • DOI: 10.1038/s41598-020-57819-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of two novel breast cancer loci through large-scale genome-wide association study in the Japanese population (2019)
  • 著者名/発表者名: Low Siew-Kee、Chin Yoon Ming、Ito Hidemi、Matsuo Keitaro、et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 17332-17332
  • DOI: 10.1038/s41598-019-53654-9
  • NAID: 120006875665
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Non-V600E BRAF mutations and EGFR signaling pathway in colorectal cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Osumi H, Shinozaki E, Wakatsuki T, Suenaga M, Ichimura T, Ogura M, Takahari D, Ooki A, Suzuki T, Ota Y, Nakayama I, Chin K, Miki Y, Yamaguchi K.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 145 号: 9 ページ: 2488-2495
  • DOI: 10.1002/ijc.32320
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝性腫瘍 遺伝子バリアント解釈の問題点 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三木義男
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 24 ページ: 370-377
• [雑誌論文] Germline pathogenic variants of 11 breast cancer genes in 7,051 Japanese patients and 11,241 controls. (2019)
  • 著者名/発表者名: Momozawa Y, Iwasaki Y, Parsons MT, Kamatani Y, Takahashi A, Tamura C, Katagiri T, Yoshida T, Nakamura S, Sugano K, Miki Y, Hirata M, Matsuda K, Spurdle AB, Kubo M.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 9 号: 1 ページ: 4083-4083
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06581-8
  • NAID: 120006949472
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phase II trial of biweekly cetuximab and irinotecan as third-line therapy for pretreated KRAS exon 2 wild-type colorectal cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Osumi H, Shinozaki E, Mashima T, Wakatsuki T, Suenaga M, Ichimura T, Ogura M, Ota Y, Nakayama I, Takahari D, Chin K, Miki Y, Yamaguchi K
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 109 号: 8 ページ: 2567-2575
  • DOI: 10.1111/cas.13698
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crosstalk of DNA double-strand break repair pathways in poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor treatment of breast cancer susceptibility gene 1/2-mutated cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sunada S, Nakanishi A, Miki Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 109 号: 4 ページ: 893-899
  • DOI: 10.1111/cas.13530
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BRCA1 gene: function and deficiency. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takaoka M, Miki Y.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 23 号: 1 ページ: 36-44
  • DOI: 10.1007/s10147-017-1182-2
  • 査読あり
• [学会発表] 遺伝性乳がんの分子標的治療－現状と将来展望－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 三木義男、中西 啓
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Familial Cancer - Molecular Basis and its Implications for Clinical Practice - (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Miki
  • 学会等名: the 78th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 招待講演
• [学会発表] BRCA VUSに対する機能的評価の取り組み (2019)
  • 著者名/発表者名: 三木義男
  • 学会等名: 第 27 回 日本乳癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム情報を基盤としたこれからの乳がん治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三木義男
  • 学会等名: 第 27 回 日本乳癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] BRCA1 and BRCA2 responsible for HBOC: molecular mechanisms and clinical impact in cancer therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Miki
  • 学会等名: Academic Session, National Institute of Genomic Medicine, Mexico
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] BRCA1 and BRCA2 responsible for HBOC: molecular mechanisms and clinical impact in cancer therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Miki
  • 学会等名: 6th Annual Meeting, DEL COLEGIO MEXICANO PARA, LA INVESTIGACION DEL CANCER
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 細胞周期依存的なDNA修復機構を利用したがん特異的な放射線増感法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 砂田 成章, 斉藤 広子, 三木 義男
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第61回 大会
• [学会発表] 遺伝子パネルによる乳がん発症危険度の遺伝学的検査 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男
  • 学会等名: 第56回日本癌治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] エストロゲンによる乳管及び基底膜崩壊機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: Deng Yu, 中西 啓, 三木 義男
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 乳癌の治療戦略 DNA損傷応答を標的とした新たな乳がん治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男, 中西 啓
  • 学会等名: 第26回日本乳癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] DNA損傷修復機構 がん抑制機能と新たながん治療への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男
  • 学会等名: 第26回日本乳癌学会学術総会
  • 招待講演
• [備考] 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 分子遺伝分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/mgen/index.html