クロマチン組成変化が引き起こすがん化メカニズムの解明

• 研究領域: がんシステムの新次元俯瞰と攻略
• 研究課題/領域番号: 18H04904
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 前原 一満 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (90726431)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円); 2019年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
• キーワード: クロマチン構造 / 癌 / エピジェネティクス / 生体生命情報学 / ハイパフォーマンス・コンピューティング

研究実績の概要

細胞のがん化の過程では、特定遺伝子の選択的な発現が失われ、ゲノムDNA上の数万の遺伝子が無秩序な発現形式に陥る。この遺伝子発現調節システムが破綻し、がん化に至る過程の本質的な理解のためには、遺伝子が転写に至る過程を全ゲノムレベルで明らかにしていく必要がある。遺伝子の転写はヒストンバリアントの選択に始まり、ヒストン修飾からクロマチン高次構造変化に至るダイナミックなイベントである。研究代表者はこれまで未知のヒストンH3バリアントを網羅的に同定している。その一つである、マウス骨格筋幹細胞に発現するH3mm7が、クロマチンへの取り込みにより分化に伴って遺伝子発現量のレート変化を引き起こすことを明らかにした。本知見はヒストンバリアントの取り込みによるヒストンの組成変化が、骨格筋分化・再生を制御していることを示している。そこで本研究では、ヒストン組成の変化がもたらすクロマチン機能変化の実体に迫ることを目指し、少数細胞トランスクリプトーム・エピゲノム計測技術の開発、およびこのデータを用いた細胞の潜在的な時間のフローを分解・抽出するする情報解析技術の開発を進めている。本年度は、一細胞・少数細胞エピゲノム計測技術(ChIL)を応用した、組織レベルのエピゲノム解析法の開発を推進した。また、ホッジ分解を応用したシングルセル・プロファイル追跡法は、実装を効率化することで、数千から数万細胞レベルのスケールで解析を可能とした。本成果は、国際会議にて発表を行い、公開した。同定した他のH3バリアント群（H3mm15, H3mm18）については論文投稿準備を進めている。また、共同研究として、乳がんや白血病のメカニズムをエピゲノム解析により明らかにし発表した。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Chromatin-bound CRM1 recruits SET-Nup214 and NPM1c onto HOX clusters causing aberrant HOX expression in leukemia cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oka M, Mura S, Otani M, Miyamoto Y, Nogami J, Maehara K, Harada A, Tachibana T, Yoneda Y, Ohkawa Y
  • 雑誌名: Elife 巻: 8
  • DOI: 10.7554/elife.46667
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sustained expression of HeyL is critical for the proliferation of muscle stem cells in overloaded muscle. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuda S, Kaneshige A, Kaji T, Noguchi YT, Takemoto Y, Zhang L, Tsujikawa K, Kokubo H, Uezumi A, Maehara K, Harada A, Ohkawa Y, Fukada SI.
  • 雑誌名: eLife 巻: 8
  • DOI: 10.7554/elife.48284
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Eleanor ncRNAs activate the topological domain of the ESR1 locus to balance against apoptosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: †Abdalla MOA, †Yamamoto T, Maehara K, Ohkawa Y, Miura H, Hiratani I, Nakayama H, Nakao M, *Saitoh N
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 10 号: 1 ページ: 3778-3778
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11378-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biochemical analysis of nucleosome targeting by Tn5 transposase (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Arimura Y, Kujirai T, Harada A, Maehara K, Nogami J, Ohkawa Y, Kurumizaka H.
  • 雑誌名: Open Biol. 巻: 9 号: 8 ページ: 190116-190116
  • DOI: 10.1098/rsob.190116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dmrt factors determine the positional information of cerebral cortical progenitors via differential suppression of homeobox genes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Konno D, Kishida C, Maehara K, Ohkawa Y, Kiyonari H, Okada S, Matsuzaki F
  • 雑誌名: Development 巻: 146 号: 15 ページ: 174243-174243
  • DOI: 10.1242/dev.174243
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calcineurin Broadly Regulates the Initiation of Skeletal Muscle-Specific Gene Expression by Binding Target Promoters and Facilitating the Interaction of the SWI/SNF Chromatin Remodeling Enzyme. (2019)
  • 著者名/発表者名: Witwicka H, Nogami J, Syed SA, Maehara K, Padilla-Benavides T, Ohkawa Y, Imbalzano AN
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 39 号: 19
  • DOI: 10.1128/mcb.00063-19
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Modeling latent flows on single-cell data using the Hodge decomposition (2019)
  • 著者名/発表者名: Maehara Kazumitsu、Ohkawa Yasuyuki
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: - ページ: 592089-592089
  • DOI: 10.1101/592089
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] A chromatin integration labelling method enables epigenomic profiling with lower input (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada Akihito、Maehara Kazumitsu、Handa Tetsuya、Arimura Yasuhiro、Nogami Jumpei、Hayashi-Takanaka Yoko、Shirahige Katsuhiko、Kurumizaka Hitoshi、Kimura Hiroshi、Ohkawa Yasuyuki
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 21 号: 2 ページ: 287-296
  • DOI: 10.1038/s41556-018-0248-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide analysis of the spatiotemporal regulation of firing and dormant replication origins in human cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Nozomi、Maehara Kazumitsu、Yoshida Kazumasa、Ohkawa Yasuyuki、Fujita Masatoshi
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 46 号: 13 ページ: 6683-6696
  • DOI: 10.1093/nar/gky476
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histone H3.3 sub-variant H3mm7 is required for normal skeletal muscle regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada Akihito、Maehara Kazumitsu、Ono Yusuke、Taguchi Hiroyuki、Yoshioka Kiyoshi、Kitajima Yasuo、Xie Yan、Sato Yuko、Iwasaki Takeshi、Nogami Jumpei、Okada Seiji、Komatsu Tetsuro、Semba Yuichiro、Takemoto Tatsuya、Kimura Hiroshi、Kurumizaka Hitoshi、Ohkawa Yasuyuki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 1400-1400
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03845-1
  • NAID: 120006949474
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Towards extracting chromatin dynamics from single-cell measurements. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazumitsu Maehara, Yasuyuki Ohkawa
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Modeling latent flows in single cell data. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazumitsu Maehara
  • 学会等名: EMBO Symposia:Multi-Omics
  • 国際学会
• [学会発表] クロマチン挿入標識（ChIL）法による空間エピゲノム解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前原一満
  • 学会等名: 第19回日本蛋白質科学会年会・第71回日本細胞生物学会大会 合同年次大会
• [学会発表] Chromatin integration labeling toward spatial epigenome analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazumitsu Maehara
  • 学会等名: The 71st Annual Meeting of the Japan Society for Cell Biology
• [学会発表] Immunoprecipitation-based Epigenomic Profiling Technology. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazumitsu Maehara
  • 学会等名: 2018 Federation of American Societies for Experimental Biology (FASEB)
  • 国際学会
• [学会発表] Myogenic Chromatin Structure Is Formed with the Histone H3 Variant H3mm7 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazumitsu Maehara
  • 学会等名: Muscle Development, Regeneration and Disease 2018
  • 国際学会
• [備考] 所属研究室HP
  • URL: http://tx.bioreg.kyushu-u.ac.jp
• [備考] ChIL法の論文発表に関わるJSTプレスリリース
  • URL: https://www.jst.go.jp/pr/announce/20181211/index.html
• [備考] ddhodge: ホッジ分解によるシングルセル・プロファイル追跡ソフトウェア公開ページ
  • URL: https://github.com/kazumits/ddhodge
• [備考] ヒストンバリアントH3mm7論文発表に関わる九州大学プレスリリース
  • URL: https://www.kyushu-u.ac.jp/ja/researches/view/235