ドーパミン受容体及びＮＭＤＡ受容体変異マウスを用いた大脳基底核回路の機能解析

• 研究領域: 非線形発振現象を基盤としたヒューマンネイチャーの理解
• 研究課題/領域番号: 18H04937
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 笹岡 俊邦 新潟大学, 脳研究所, 教授 (50222005)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2019年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2018年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: ドーパミン受容体 / 大脳基底核回路 / NMDA受容体 / 運動制御 / 学習記憶 / パーキンソン病 / 報酬学習／忌避学習 / 画像解析 / 全脳透明化 / 運動調節と学習記憶

研究実績の概要

Arc発現制御により蛍光タンパクdVenusを高発現するArc-dVenusマウスを使用し、D1Rノックダウン(D1RKD)マウスと掛合せ、嫌悪記憶形成を解析し、全脳透明化による３次元高解像度解析法により、Arc発現様式をdVenus発現を解析した結果、D1RKDマウスはD1R欠損状態で、受動的回避試験の成績低下を示し、D1Rを介したドーパミン(DA)伝達が嫌悪記憶形成に重要であること、及び視覚・体性感覚および運動野を含む大脳皮質における、嫌悪刺激に続くArc発現が低下した。この結果は、D1Rを介するDA伝達が大脳皮質ネットワーク内の神経活動を増加させ嫌悪記憶形成の促進を示唆している。以上の研究成果を論文報告した(Saito et al.)。
D1RKDマウスと同様にtet発現調節システムを用いたD2RKDマウス作製のため、これまでに開発した遺伝子改変マウスは、D2R発現量が低く、目的を達しないことがわかった。そこでDrd2プロモーター依存的なtTAの量を増やすために、tTA遺伝子をタンデムに複数個つなげたカセットをノックインしたDrd2-multi-tTAマウスの作製に取り組んでいる。
視床下核のNMDA受容体は活性化し易い特徴がある。この特徴が異常発振に関連するか検証する為、Cre-loxP組換えによりNMDA受容体異常活性化するGEMAマウスを活用し、大脳基底核回路の間接路においてNMDA受容体が活性化したGEMA,D2-iCreマウスを作製し、運動機能・学習記憶機能を解析し、並びに線条体出力核の神経活動を解析した。
D2Rの二つの分子種、D2R Long型(D2RL)とD2R Short型(D2RS)の機能を詳細に解析するため、Cre-loxP組換え依存的にD2RS欠損を惹起するノックインマウスの作製を進め、1-2世代の交配で完成する予定である。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] イリノイ大学シャンペーン校(米国)
• [国際共同研究] CINAC-HM Hospital Puerta del Sur(スペイン)
• [国際共同研究] オーフス大学(デンマーク)
• [国際共同研究] ルンド大学(スウェーデン)
• [国際共同研究] イリノイ大学シャンペーン校(米国)
• [国際共同研究] DANDRITE, Aarhus University(デンマーク)
• [国際共同研究] CINAC, HM Hospital Puerta del Sur(スペイン)
• [雑誌論文] Neurotransmission through dopamine D1 receptors is required for aversive memory formation and Arc activation in the cerebral cortex (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito Nae、Tainaka Kazuki、Macpherson Tom、Hikida Takatoshi、Yamaguchi Shun、Sasaoka Toshikuni
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: - ページ: 58-65
  • DOI: 10.1016/j.neures.2020.04.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of Lungs by Blastocyst Complementation in Apneumic Fgf10-Deficient Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitahara Akihiko、Ran Qingsong、Oda Kanako、Yasue Akihiro、Abe Manabu、Ye Xulu、Sasaoka Toshikuni、Tsuchida Masanori、Sakimura Kenji、Ajioka Yoichi、Saijo Yasuo、Zhou Qiliang
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 31 号: 6 ページ: 107626-107626
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107626
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiac Dopamine D1 Receptor Triggers Ventricular Arrhythmia in Chronic Heart Failure (2020)
  • 著者名/発表者名: Toshihiro Yamaguchi、Tomokazu Sumida、Seitaro Nomura、Masahiro Satoh、Tomoaki Higo、Masamichi Ito、Toshiyuki Ko、Kanna Fujita、Mary E. Sweet、Atsushi Sanbe、Kenji Yoshimi、Ichiro Manabe、Toshikuni Sasaoka、Matthew R. G. Taylor、Haruhiro Toko、Eiki Takimoto、Atsuhiko T. Naito、Issei Komuro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dopamine D1 and muscarinic acetylcholine receptors in dorsal striatum are required for high speed running (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Toru、Rios Luis Carl、Yagi Takeshi、Sasaoka Toshikuni、Kitsukawa Takashi
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: - ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.neures.2019.12.001
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Crucial Role of Dopamine D2 Receptor Signaling in Nicotine-Induced Conditioned Place Preference (2019)
  • 著者名/発表者名: Wilar Gofarana、Shinoda Yasuharu、Sasaoka Toshikuni、Fukunaga Kohji
  • 雑誌名: Molecular Neurobiology 巻: 56 号: 12 ページ: 7911-7928
  • DOI: 10.1007/s12035-019-1635-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ataxic phenotype with altered CaV3.1 channel property in a mouse model for spinocerebellar ataxia 42 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashiguchi S, Doi H, Kunii M, Nakamura Y, Shimuta M, （32名略） Ishikawa T, Tanaka F
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 巻: 130 ページ: 104516-104516
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2019.104516
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dopamine D2L Receptor Deficiency Causes Stress Vulnerability through 5-HT1A Receptor Dysfunction in Serotonergic Neurons (2019)
  • 著者名/発表者名: Shioda Norifumi、Imai Yoshiki、Yabuki Yasushi、Sugimoto Wataru、Yamaguchi Kouya、Wang Yanyan、Hikida Takatoshi、Sasaoka Toshikuni、Mieda Michihiro、Fukunaga Kohji
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 39 号: 38 ページ: 7551-7563
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0079-19.2019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Differential behavioral phenotypes of Dopamine D1 receptor knockdown mice at the embryonic, postnatal, and adult stages (2018)
  • 著者名/発表者名: Okubo T, Sato A, Okamoto H, Sato T, Sasaoka T.
  • 雑誌名: International Journal of Developmental Neuroscience 巻: 66 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.ijdevneu.2017.11.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemical Landscape for Tissue Clearing Based on Hydrophilic Reagents. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tainaka K, Murakami TC, Susaki EA, Shimizu C, Saito R, Takahashi K, Hayashi-Takagi A, Sekiya H, Arima Y, Nojima S, Ikemura M, Ushiku T, Shimizu Y, Murakami M, Tanaka KF, Iino M, Kasai H, Sasaoka T, Kobayashi K, Miyazono K, Morii E, Isa T, Fukayama M, Kakita A, Ueda HR.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 24 号: 8 ページ: 2196-2210
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.07.056
  • NAID: 120006542018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of functional oocytes of common marmoset by xeno-transplantation of ovarian tissue (2018)
  • 著者名/発表者名: Shiori Miura, Yoshitaka Maeda, Jun Miyamoto, Ena Nakatsukasa, Nobuyoshi Fujisawa, Miki Miwa, Katsuki Nakamura, Kenji Sakimura and Toshikuni Sasaoka
  • 雑誌名: Proceedings of International Symposium on Animal Production and Conservation for Sustainable Development 2018 巻: なし ページ: 31-33
• [学会発表] Analysis of the role of basal ganglia circuit using dopamine receptor and NMDA receptor mutant mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Toshikuni Sasaoka et al.
  • 学会等名: The 10th BRI International Symposium, ADVANCED BRAIN IMAGING FOR THE FUTURE
  • 国際学会
• [学会発表] Elucidation of motor control and aversive memory formation mechanism by dopamine using dopamine D1 receptor gene modified mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nae Saito et al.
  • 学会等名: The 10th BRI International Symposium, ADVANCED BRAIN IMAGING FOR THE FUTURE
  • 国際学会
• [学会発表] Elucidation of motor control mechanism by the striatum using genetically modified mice harboring tetracycline-controlled expression of D1/D2 dopamine receptors and activated NMDA receptors in the striatum (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshikuni Sasaoka, Nae Saito, Satomi Chiken, Manabu Abe, Yo-ichi Nabeshima, Kazuki Tainaka, Kenji Sakimura, Atsushi Nambu
  • 学会等名: 第42回神経科学大会 第62回日本神経化学会大会 サテライトシンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Studying the mechanism of motor control using mouse model for Parkinson's disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshikuni Sasaoka
  • 学会等名: The 8th Japan-Sino-Korea Mouse Resource Workshop “Precision Modelling of Human Diseases in Mice and Cell Resources”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Research on mechanism of motor control and development of genetically modified animal production technology for higher brain function research (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshikuni Sasaoka
  • 学会等名: Visit by Brain Research Institute,Niigata University, Japan Mini Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 線条体のD2ドーパミン受容体を発現する間接路ニューロンにおけるNMDA受容体のMg2+ブロックの減少により引き起こされる運動異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 笹岡俊邦,齊藤奈英, 知見聡美,小田佳奈子,阿部学,鍋島曜子,鍋島陽一, 田井中一貴, 崎村建司, 南部篤
  • 学会等名: 新学術領域研究「非線形発振現象を基盤としたヒューマンネイチャーの理解」2019 年度第 1 回領域会議
• [学会発表] テトラサイクリン調節ドーパミンDl 受容体発現を有する遺伝子改変マウスを用いたドーパミンによる運動制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 齊藤奈英, 原怜, 田井中一貴, 阿部学, 川村名子, 山口瞬, 知見聡美, 一瀬宏, 崎村建司, 南部篤, 笹岡俊邦
  • 学会等名: 第60回新潟生化学懇話会
• [学会発表] 片側内耳破壊の皮質神経活動への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 甲斐 _太 _井中 _貴 _橋 邦_ _藤 奈英 笹岡 俊邦 __ 瞬 那波 宏之 堀井 新
  • 学会等名: 第42回神経科学大会 第62回日本神経化学会大会
• [学会発表] 線条体のD2ドーパミン受容体発現間接路神経におけるNMDA受容体のマグネシウムブロック低下による運動異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 笹岡 俊邦, 齊藤 奈英, 阿部 学, 川村 名子, 鍋島 曜子, 鍋島 陽一, 田井中 一貴, _村 建司
  • 学会等名: 第42回神経科学大会 第62回日本神経化学会大会
• [学会発表] D1ドーパミン受容体コンディショナル発現マウスを_いたドーパミンによる運動制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 齊藤 奈英,大久保 朝子, 阿部 学, 川村 名子, 山口 瞬, 一瀬 宏, _村 建司, 田井中 一貴, 知見 聡美, 南部 篤, 笹岡 俊邦
  • 学会等名: 第42回神経科学大会 第62回日本神経化学会大会
• [学会発表] マウス脳におけるNMDA型 グルタミン酸受容体サブユニットの定量的解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 康浩,中本 千尋,阿部 学,笹岡 俊邦,_村 建司
  • 学会等名: 第42回神経科学大会 第62回日本神経化学会大会
• [学会発表] 脊髄小脳失調症42型モデルマウスを用いた神経変性分子病態基盤の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 橋口 俊太,土井 宏,國井 美紗子,中村 行宏,志牟田 美佐 ,鈴木 江津子,大久保 正紀 ,笹岡 俊邦,竹内 英之,石川 太郎,田中 章景
  • 学会等名: 第42回神経科学大会 第62回日本神経化学会大会
• [学会発表] テトラサイクリン調節ドーパミンD1受容体発現を有する遺伝子改変マウスを用いたドーパミンによる運動制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 笹岡 俊邦, 齊藤 奈英, 原怜, 田井中 一貴, 知見 聡美, 阿部 学, 川村 名子, 山口 瞬, 鍋島陽一, 一瀬 宏, _村 建司, 南部 篤
  • 学会等名: 第６６回中部日本生理学会大会
• [学会発表] Analysis of functions of the basal ganglia circuit using dopamine receptor and NMDA receptor mutant mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nae Saito, Kazuki Tainaka, Satomi Chiken, Satoshi Hara, Manabu Abe, Meiko Kawamura, Yoko Nabeshima, Yo-ichi Nabeshima, Shun Yamaguchi, Hiroshi Ichinose, Kenji Sakimura, Atsushi Nambu, Toshikuni Sasaoka
  • 学会等名: 神経オシレーションカンファレンス2019「ヒューマンネイチャーの理解」
  • 国際学会
• [学会発表] テトラサイクリン調節ドーパミンD1受容体発現を有する遺伝子改変マウスを用いたドーパミンによる運動制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 笹岡 俊邦, 齊藤 奈英, 原怜, 田井中 一貴, 阿部 学, 川村 名子, 山口 瞬, 知見 聡美,一瀬 宏, _村 建司, 南部 篤
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ドーパミン受容体及びNMDA受容体変異マウスを用いた大脳基底核回路の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 笹岡 俊邦, 齊藤 奈英, 原 怜, 田井中 一貴, 阿部 学, 川村 名子, 山口 瞬, 知見 聡美,一瀬 宏, _村 建司, 南部 篤 ドーパミン受容体及びNMDA受容体変異マウスを用いた大脳基底核回路の機能解析
  • 学会等名: 新学術領域研究「非線形発振現象を基盤としたヒューマンネイチャーの理解」2019 年度第 2回領域会議
• [学会発表] テトラサイクリン調節ドーパミンD1受容体発現を有する遺伝子改変マウスを用いたドーパミンによる記憶及び運動制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 齊藤 奈英, 田井中 一貴, 知見 聡美, 原怜, 山口 瞬, 一瀬 宏, 南部 篤, 笹岡 俊邦
  • 学会等名: 新学術領域研究「非線形発振現象を基盤としたヒューマンネイチャーの理解」2019 年度第 2回領域会議
• [学会発表] Elucidation of motor control mechanism using genetically modified mice harboring tetracycline regulated expression of D1/D2 dopamine receptors (2019)
  • 著者名/発表者名: 齊藤奈英、知見聡美、大久保朝子、阿部学、川村名子、山口瞬、崎村建司、田井中一貴、南部篤、笹岡俊邦
  • 学会等名: 第8回生理研-霊長研-脳研合同シンポジウム
• [学会発表] Control of mRNA translation by hnRNP A/B variants (2019)
  • 著者名/発表者名: Nanaho Fukuda, Piergiorgio Percipalle, Kevin Czaplinski, Yasumasa Ishida, Tomoyuki Fukuda, and Toshikuni Sasaoka
  • 学会等名: 第8回生理研-霊長研-脳研合同シンポジウム
• [学会発表] ドーパミン受容体及びＮＭＤＡ受容体変異マウスを用いた大脳基底核回路の機 能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 笹岡 俊邦, 佐藤 朝子, 知見 聡美, 大久保 直, 齊藤 奈英, 福田七穂, 内山 澄香, 作間 赳法, 阿部 光寿, 田中 稔, 山本 美丘, 三浦詩織, 阿部 学, 川村 名子, 小田 佳奈子, 佐藤 俊哉, 岡本浩嗣, 藤澤 信義, 田井中一貴, 崎村 建司, 南部 篤
  • 学会等名: 科学研究費補助金「新学術領域研究(研究領域提案型)」 非線形発振現象を基盤としたヒューマンネイチャーの理解「オシロロジー」 2018 年度第 1 回領域会議
• [学会発表] Ｄ１/Ｄ２ドーパミン受容体コンディショナル発現マウスによる運動制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 笹岡 俊邦, 佐藤 朝子, 知見 聡美, 大久保 直, 阿部 学, 川村 名子, 齊藤 奈英, 小田 佳奈子, 作間 赳法, 内山 澄香, 阿部 光寿, 田中 稔, 山本 美丘, 神保 幸弘, 佐藤 俊哉, 藤澤 信義, 崎村 建司, 南部 篤
  • 学会等名: 第４１回日本神経科学大会
• [学会発表] hnRNP A/Bバリアントによる mRNA局在化の制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 福田 七穂、石田 靖雅、福田 智行、笹岡 俊邦
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会 ワークショップ 新たな機能が明らかになる RNA結合タンパク質の生物学―原 子・分子レベルの解析から神経機能と臨床応用まで―
• [学会発表] D1/D2ドーパミン受容体コンディショナル発現マウスによる運動制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 笹岡 俊邦、佐藤 朝子、知見 聡美、大久保 直、齊藤 奈英、福田 七穂、阿部 学、川村 名子、小田 佳奈子、佐藤 俊哉、藤澤 信義、山口 瞬、田井中 一貴、崎村 建司、南部 篤
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] D1/D2ドーパミン受容体コンディショナル発現マウスによる運動制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 笹岡 俊邦、齊藤 奈英、知見 聡美、佐藤 朝子、大久保 直、福田 七穂、阿部 学、川村 名子、小田 佳奈子、佐藤 俊哉、藤澤 信義、山口 瞬、田井中 一貴、崎村 建司、南部 篤
  • 学会等名: 平成30年度先端モデル動物支援プラットフォーム 成果発表会
• [備考] 新潟大学脳研究所 動物資源開発研究分野 ホームページ
  • URL: https://www.bri.niigata-u.ac.jp/field/lab_animal/index.html
• [備考] 新潟大学脳研究所 脳研コラム ホームページ
  • URL: http://www.bri.niigata-u.ac.jp/result/lab_animal/000126.html
• [備考] 新潟大学脳研究所 研究成果・実績 ホームページ
  • URL: http://www.bri.niigata-u.ac.jp/result/lab_animal/000833.html
• [備考] 新潟大学脳研究所 動物資源開発研究分野 ホームページ
  • URL: http://www.bri.niigata-u.ac.jp/field/lab_animal/index.html
• [学会・シンポジウム開催] 第42回神経科学大会 第62回日本神経化学会大会 サテライトシンポジウム (2019)