小脳回路およびオリゴデンドロサイト異常による発振現象の制御

• 研究領域: 非線形発振現象を基盤としたヒューマンネイチャーの理解
• 研究課題/領域番号: 18H04939
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 竹林 浩秀 新潟大学, 医歯学系, 教授 (60353439)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2019年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2018年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: オシロロジー / 小脳 / オリゴデンドロサイト / てんかん / 白質消失症 / シュワン細胞 / 小脳回路 / 不随意運動 / AAV

研究実績の概要

小脳とミエリン形成細胞の異常により出現する発振現象のメカニズムについて解析を行った。
１つめのマウスモデルとして、ジストニン(Dst)遺伝子の変異によるdystonia musculorumマウスの病態解析を行った。本マウスは、感覚神経の細胞死とジストニア様の捻転運動、運動失調を示す。末梢のミエリン細胞であるシュワン細胞にてDst遺伝子をノックアウトすると遅発性のニューロパチーが起こることがわかった。中枢のミエリン形成細胞であるオリゴデンドロサイトについては、以前にオリゴデンドロサイト前駆細胞の増殖低下が観察されることを報告し、解析を継続している。使用している２系統のDst変異マウスのうち、自然発症Dst変異マウスにおいて、神経型アイソフォーム(Dst-a)に加えて皮膚型アイソフォーム(Dst-e)にも変異が入り、神経症状に加えて皮膚の症状もあることを見出した。一方、Dst遺伝子トラップ系統は神経型Dst-aに変異はあるが皮膚型Dst-eに変異はなく、皮膚症状がないことがわかった。
２つめのモデルとして、神経症状と成長障害を示すToyマウスについての解析を共同研究として行った。この自然発生変異マウスの原因遺伝子は翻訳開始因子eIF2Bのサブユニットの一つをコードするEif2b5遺伝子である。Toyマウスの脳内では、脱髄が起こること、オリゴデンドロサイト前駆細胞が塊となって存在する異常が散見され、この部位ではオリゴデンドロサイト前駆細胞から成熟オリゴデンドロサイトへの分化が阻害されていることが示唆された。さらに、生後数ヶ月以降にてんかんを発症することも判明した。Toyマウスは白質消失症（Vanishing White Matter disease, VWM)のモデルとなりうることがわかった。本研究結果はJ Neurochem誌に論文発表を行った。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of California, Davis/The Jackson Laboratory(米国)
• [国際共同研究] Fourth Military Medical University(中国)
• [雑誌論文] Diverse mutations in dystonin gene cause distinct patterns of Dst isoform deficiency and phenotypic heterogeneity in dystonia musculorum mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka N, Kabata Y, Kuriyama M, Bizen N, Zhou L, Tran MD, Yano M, Yoshiki A, Ushiki T, Sproule TJ, Abe R, Takebayashi H
  • 雑誌名: Disease Models and Mechanisms 巻: 13 号: 5 ページ: 041608-041608
  • DOI: 10.1242/dmm.041608
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Disruption of dystonin in Schwann cells results in late-onset neuropathy and sensory ataxia (2020)
  • 著者名/発表者名: Horie M, Yoshioka N, Kusumi S, Sano H, Kurose M, Watanabe-Iida I, Hossain MI, Chiken S, Abe M, Yamamura K, Sakimura K, Nambu A, Shibata M, Takebayashi H
  • 雑誌名: Glia 巻: - 号: 11 ページ: 2330-2344
  • DOI: 10.1002/glia.23843
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glial pathology in a novel spontaneous mutant mouse of the Eif2b5 gene: a vanishing white matter disease model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Terumitsu-Tsujita M, Kitaura H, Miura I, Kiyama Y, Goto F, Muraki Y, Ominato S, Hara N, Simankova A, Bizen N, Kashiwagi K, Ito T, Toyoshima Y, Kakita A, Manabe T, Wakana S, Takebayashi H, Igarashi H
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 巻: jnc.14887 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1111/jnc.14887
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Olig2 regulates terminal differentiation and maturation of peripheral olfactory sensory neurons (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang YZ, Fan H, Ji Y, Reynolds K, Gu R, Gan Q, Yamagami T, Zhao T, Hamad S, Bizen N, Takebayashi H, Chen Y, Wu S, Pleasure D, Lam K, Zhou CJ
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Life Sciences 巻: - 号: 18 ページ: 3597-3609
  • DOI: 10.1007/s00018-019-03385-x
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 運動ニューロンにおける新規Olig2結合因子欠損マウスの表現型解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 目黒雄大、備前典久、矢野真人、矢野芳佳、阿部学、崎村建司、竹林浩秀
  • 学会等名: 第125回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] dystonia musculorumマウスの運動異常に関する神経回路基盤の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉岡望、黒瀬雅之、山村健介、竹林浩秀
  • 学会等名: 第125回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] 新規Olig2結合因子による神経前駆細胞およびオリゴデンドロサイト前駆細胞維持機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 備前典久、矢野真人、周麗、阿部学、崎村建司、竹林浩秀
  • 学会等名: 第125回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] A novel Olig2-binding protein in oligodendrocytes is indispensable for oligodendrocyte differentiation and myelination in the CNS. (2019)
  • 著者名/発表者名: Simankova A, Bizen N, Abe M, Sakimura K, Takebayashi H
  • 学会等名: Neuro2019
• [学会発表] Identification of a novel Olig2-binding factor indispensable for the maintenance of oligodendrocyte precursor cells in the central nervous system. (2019)
  • 著者名/発表者名: Bizen N, Yano M, Simankova A, Zhou L, Abe M, Sakimura K, Takebayashi H
  • 学会等名: Neuro2019
• [学会発表] Purkinje cell-specific Nna1 conditional KO mice showed cell-autonomous degeneration of Purkinje cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takebayashi H, Zhou L, Hossain MI, Abe M, Natsume R, Konno K, Watanabe M, Sakimura K
  • 学会等名: Neuro2019
• [学会発表] Disruption of Dystonin in Schwann cells results in peripheral neuropathy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Horie M, Yoshioka N, Kusumi S, Sano H, Hossain MI, Iida-Watanabe I, Chiken S, Abe M, Sakimura K, Nambu A, Shibata M, Takebayashi H
  • 学会等名: Neuro2019
• [学会発表] Conditional rescue of dystonin using Wnt1-Cre transgenic mice in mouse model of hereditary sensory autonomic neuropathy VI. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka N, Takebayashi H
  • 学会等名: Neuro2019
• [学会発表] A novel spontaneous mouse mutant of the Eif2b5 gene. (2019)
  • 著者名/発表者名: Terumitsu-Tsujita M, Kitaura H, Miura I, Kiyama Y, Goto F, Muraki Y, Ominato S, Hara N, Simankova A, Bizen N, Kashiwagi K, Ito T, Toyoshima Y, Kakita A, Manabe T, Wakana S, Takebayashi H, Igarashi H
  • 学会等名: 14th Biennial ISN satellite meeting on Myelin Biology
• [学会発表] Establishment of a new animal model for hereditary sensory autonomic neuropathy VI by conditional deletion of dystonin (2019)
  • 著者名/発表者名: Takebayashi H, Yoshioka N, Sano H, Chiken S, Nambu A
  • 学会等名: 2019 ISN-ASN meeting
• [学会発表] Establishment and analysis of Eif2b5 mutant mice: a vanishing white matter disease model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takebayashi H
  • 学会等名: 2019 International symposium on myelin in health and disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 白質消失症モデルマウスの樹立と解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹林浩秀、照光-辻田実加、五十嵐博中
  • 学会等名: 第５回日本ミエリン研究会大会
• [学会発表] 末梢神経系におけるdystonin遺伝子トラップによる遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー6型の新規モデル動物の確立 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉岡望、竹林浩秀
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会全国学術集会
• [学会発表] Neural and systemic pathogenesis of dystonia musculorum mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirohide Takebayashi
  • 学会等名: 2018 Korea-Japan Joint Symposium on Neurodevelopment
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Motoneuron degeneration in the trigeminal motor nucleus and atrophy of the masseter muscle in Dystonia musculorum mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirohide Takebayashi, MD Ibrahim Hossain, Masao Horie, Nozomu Yoshioka, Masayuki Kurose, Kensuke Yamamura
  • 学会等名: FENS2018
  • 国際学会
• [学会発表] オリゴデンドロサイトの分化と脳機能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹林浩秀
  • 学会等名: 脳研夏期セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Establishment of a new animal model for hereditary sensory autonomic neuropathy VI by conditional deletion of dystonin in the peripheral nervous system. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nozomu Yoshioka, Hirohide Takebayashi
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [備考] 新潟大学大学院医師学総合研究科 神経生物・解剖学分野
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/an2/index.html
• [備考] 新潟大学大学院医歯学総合研究科 神経生物・解剖学分野
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/an2/index.html