宇宙開発の基盤となる潜伏感染症の横断的解析

• 研究領域: 宇宙からひも解く新たな生命制御機構の統合的理解
• 研究課題/領域番号: 18H04968
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 加藤 哲久 東京大学, 医科学研究所, 助教 (40581187)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2019年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2018年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: HSV / 再活性化 / ヘルペスウイルス / ストレス / 潜伏感染 / TLR3 / UL51 / 単純ヘルペスウイルス / HSV-1

研究実績の概要

地球人口の約95％に、ヒトヘルペスウイルス(HHV)は潜伏感染している。地球上では、HHVと人類の可塑性(免疫)は平衡関係にあり、健常人がHHVにより深刻な病態を引き起こすことは稀である。しかしながら、宇宙は潜伏感染ウイルスと人類の絶妙な平衡関係が破綻するリスクに富む空間であると予想される。また、宇宙飛行士のHHV再活性化という事例を契機とし、アメリカ航空宇宙局は、宇宙飛行時、免疫系の変化を早期に察知するために、HHV再活性化のモニタリングが有効であると報告している[NASA Tech. Innov. 15 (2010)]。したがって、宇宙開発上、HHV再活性化状態の定量的かつ高感度な検査キットの確立や、HHVが潜伏感染を成立・維持させる機構、極限ストレス(重力、睡眠障害等)下における潜伏感染症の推移に関する知見をあらかじめ蓄積することは重要な課題であると考えられる。しかしながら、一連の研究課題の大部分は未着手なままであった。そこで、本研究では、代表的HHV、単純ヘルペスウイルス(HSV)に注目し、高感度有機小分子蛍光プローブを用いた定量的なHSV検査試薬の開発、HSVの潜伏感染成立・維持機構の解明、さらには、極限ストレスや加齢ストレス下におけるHSV潜伏感染の推移に関する知見の解明を試みた。
本年度は、宇宙ストレスとHHV再活性化に関する知見を要約した総説(NPJ Microgravity. [in press])を報告した。また、HSVの糖タンパク質gBを標的する高感度有機小分子蛍光プローブを用いた検査試薬の合成を試み、実験室レベルではHSV感染を検出可能な低分子の創生に至った。加えて、簡便かつ敏速なHSV再活性化マウスモデルの構築にも至った。本実験系は、今後、HSVの潜伏感染機構の解明を試みる上で、強力な研究ツールとなることが期待される。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] How does spaceflight affect acquired immune system? (2020)
  • 著者名/発表者名: T. Akiyama, K. Horie, E. Hinoi, M. Hiraiwa, A. Kato, Y. Maekawa, A. Takahashi, S. Furukawa
  • 雑誌名: NPJ Microgravity. 巻: 0 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/s41526-020-0104-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of the Capsid Binding Site in the Herpes Simplex Virus 1 Nuclear Egress Complex and Its Role in Viral Primary Envelopment and Replication. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshima K, Arii J, Maruzuru Y, Koyanagi N, Kato A, Kawaguchi Y.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 93 号: 21
  • DOI: 10.1128/jvi.01290-19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of the Interhexamer Contact Site for Hexagonal Lattice Formation of the Herpes Simplex Virus 1 Nuclear Egress Complex in Viral Primary Envelopment and Replication. (2019)
  • 著者名/発表者名: Arii J, Takeshima K, Maruzuru Y, Koyanagi N, Kato A, Kawaguchi Y.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 93 号: 14
  • DOI: 10.1128/jvi.00498-19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combating herpesvirus encephalitis by potentiating a TLR3-mTORC2 axis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato R, Kato A, Chimura T, Saitoh SI, Shibata T, Murakami Y, Fukui R, Liu K, Zhang Y, Arii J, Sun-Wada GH, Wada Y, Ikenoue T, Barber GN, Manabe T, Kawaguchi Y, Miyake K.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 巻: 19 号: 10 ページ: 1071-1082
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0203-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ESCRT-III mediates budding across the inner nuclear membrane and regulates its integrity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Arii J, Watanabe M, Maeda F, Tokai-Nishizumi N, Chihara T, Miura M, Maruzuru Y, Koyanagi N, Kato A, Kawaguchi Y.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 9 号: 1 ページ: 3379-3379
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05889-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of the Phosphorylation of Herpes Simplex Virus 1 UL51 at a Specific Site in Viral Replication and Pathogenicity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato A, Oda S, Watanabe M, Oyama M, Kozuka-Hata H, Koyanagi N, Maruzuru Y, Arii J, Kawaguchi Y.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 92 号: 18
  • DOI: 10.1128/jvi.01035-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of Herpes Simplex Virus 2 Protein Kinase UL13 by Phosphorylation and Its Role in Viral Pathogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koyanagi N, Kato A, Takeshima K, Maruzuru Y, Kozuka-Hata H, Oyama M, Arii J, Kawaguchi Y.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 92 号: 17
  • DOI: 10.1128/jvi.00807-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Herpes Simplex Virus 1 VP22 Inhibits AIM2-Dependent Inflammasome Activation to Enable Efficient Viral Replication. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maruzuru Y, Ichinohe T, Sato R, Miyake K, Okano T, Suzuki T, Koshiba T, Koyanagi N, Tsuda S, Watanabe M, Arii J, Kato A, Kawaguchi Y.
  • 雑誌名: Cell Host Microbe. 巻: 23 号: 2 ページ: 254-265
  • DOI: 10.1016/j.chom.2017.12.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Us3 protein kinase encoded by HSV: the precise function and mechanism on viral life cycle. (2018)
  • 著者名/発表者名: A. Kato and Y. Kawaguchi.
  • 雑誌名: Advances in Experimental Medicine and Biology 巻: 1045 ページ: 45-62
  • DOI: 10.1007/978-981-10-7230-7_3
  • ISBN: 9789811072291, 9789811072307
  • 査読あり
• [学会発表] UL7 リン酸化制御機構の獲得とαヘルペスウイルス亜科の進化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柴崎美里, 加藤哲久, 伊東潤平, 菅波麻衣, 竹島功高, 丸鶴雄平, 小栁直人, 有井潤, 佐藤佳, 川口寧
  • 学会等名: 第33回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] HSV UL13 プロテインキナーゼの新規キナーゼ活性制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小栁直人, 加藤哲久, 丸鶴雄平, 有井潤, 川口寧
  • 学会等名: 第33回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] HSV-1 Nuclear Egress Complex とヌクレオカプシドとの結合は, Primary Envelopment に寄与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹島功高, 有井潤, 丸鶴雄平, 小栁直人, 加藤哲久, 川口寧
  • 学会等名: 第33回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] HSV-1 Us3 protein kinaseの基質特異性を司るリン酸化制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村南美, 加藤哲久，五十嵐学, 丸鶴雄平，小栁直人，有井潤，川口寧
  • 学会等名: 第33回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] 新規HSV-1 遺伝子の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 加藤哲久，竹島功高, 丸鶴雄平，小栁直人，有井潤，川口寧, 足達俊吾, 八田知久, 夏目徹
  • 学会等名: 第33回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] Identification of the Capsid Binding Site in the Herpes Simplex Virus 1 Nuclear Egress Complex and Its Role in Viral Primary Envelopment and Replication (2019)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Takeshima, Jun Arii, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Regulatory mechanism of the substrate specificity of Us3 protein kinase encoded by herpes simplex virus-1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Akihisa Kato, Nami Kimura, Naoto Koyanagi, Yuhei Maruzuru, Jun Arii, Manabu Igarashi, Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] The roles of glycerophospholipids in HSV-1 replication (2019)
  • 著者名/発表者名: Jun Arii, Ayano Fukui, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] The role of Us3 mediated UL7 phosphorylation during the evolution of α-herpesviruses (2019)
  • 著者名/発表者名: Misato Shibazaki, Akihisa Kato, Jumpei Ito, Mai Suganami, Kosuke Takeshima, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Jun Arii, Kei Sato, Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Evolutionary analysis of UL7 phosphorylation events encoded by α-herpesviruses (2019)
  • 著者名/発表者名: Misato Shibazaki, Akihisa Kato, Jumpei Ito, Mai Suganami, Kosuke Takeshima, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Jun Arii, Kei Sato, and Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: 第18回あわじ感染と免疫国際フォーラム
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of a cellular protein that interacts with the HSV-1 UL31/UL34 complex and regulates HSV-1 de-envelopment (2019)
  • 著者名/発表者名: Fumio Maeda, Jun Arii, Misato Shibazaki, Keiko Shindo, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato and Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: 第18回あわじ感染と免疫国際フォーラム
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of the Capsid Binding Site in the Herpes Simplex Virus 1 Nuclear Egress Complex and Its Role in Viral Primary Envelopment and Replication (2019)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Takeshima, Jun Arii, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, and Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: 第18回あわじ感染と免疫国際フォーラム
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of the Inter-Hexamer Contact Site for Hexagonal Lattice Formation of Herpes Simplex Virus 1 Nuclear Egress Complex in Viral Primary Envelopment and Replication (2019)
  • 著者名/発表者名: Jun Arii, Kosuke Takeshima, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: 第18回あわじ感染と免疫国際フォーラム
  • 国際学会
• [学会発表] HSV-1 UL-31/UL-34六量体間結合は、核膜間のウイルス粒子形成とウイルス増殖に貢献する (2018)
  • 著者名/発表者名: 有井潤, 竹島功高, 丸鶴雄平, 小栁直人, 加藤哲久, 川口寧
  • 学会等名: 第32回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] Primary EnvelopmentにおけるHSV-1 UL31 α-helix9の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹島功高, 有井潤, 丸鶴雄平, 小栁直人, 加藤哲久, 川口寧
  • 学会等名: 第32回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] αヘルペスウイルスの進化とUs3リン酸化部位の獲得 (2018)
  • 著者名/発表者名: 柴﨑美里, 加藤哲久, 竹島功高, 丸鶴雄平, 小栁直人, 有井潤, 川口寧
  • 学会等名: 第32回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] 新規HSV-1遺伝子の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 加藤哲久, 竹島功高, 丸鶴雄平, 小栁直人, 有井潤, 川口寧, 川野秀一, 足達俊吾, 八田知久, 夏目徹
  • 学会等名: 第32回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] A single amino acid substitution in HSV-1 UL31 at an inter-hexamer contact site abrogates primary envelopment and viral growth (2018)
  • 著者名/発表者名: Jun Arii, Kosuke Takeshima, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] HSV type-specific phosphorylation mediated by Us3 kinase: its role in viral pathogenesis and implication in evolution of herpesviruses (2018)
  • 著者名/発表者名: Misato Shibazaki, Akihisa Kato, Kosuke Takeshima, Naoto Koyanagi, Yuhei Maruzuru, Jun Arii, Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Residues in α-helix 9 of HSV-1 UL31 is critical for interaction with UL25 and incorporation of capsid into vesicles in the perinuclear space (2018)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Takeshima, Jun Arii, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Negative regulation of HSV-1 Us3 kinase by tyrosine phosphorylation and its role in viral replication and pathogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Nami Kimura, Akihisa Kato, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Jun Arii, Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Roles of Us8A and Its Phosphorylation Mediated by Us3 in HSV-1 Pathogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Akihisa Kato
  • 学会等名: 第121回日本小児科学会学術集会
• [学会発表] A single amino acid substitution in herpes simplex virus 1 UL31 at an inter-hexamer contact site abrogates primary envelopment and viral growth (2018)
  • 著者名/発表者名: Jun Arii, Kosuke Takeshima, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: 43rd Annual International Herpesvirus Workshop
  • 国際学会
• [学会発表] A HSV-2 specific phosphorylation event mediated by Us3 kinase is involved in viral pathogenicity in mice following vaginal infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Misato Shibazaki, Akihisa Kato, Naoto Koyanagi, Yuhei Maruzuru, Jun Arii, Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: 43rd Annual International Herpesvirus Workshop
  • 国際学会
• [学会発表] Role of amino acid residues in the α-helix 9 of HSV-1 UL31 in its interaction with capsid proteins and nuclear egress (2018)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Takeshima, Jun Arii, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: 43rd Annual International Herpesvirus Workshop
  • 国際学会
• [備考] 東京大学医科学研究所 感染・免疫部門 ウイルス病態制御分野ホームページ
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/Kawaguchi-lab/KawaguchiLabTop.html
• [備考] 東京大学医科学研究所 感染・免疫部門 ウイルス病態制御分野ホームページ
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/Kawaguchi-lab/KawaguchiLabTop.html