メカノセンサーとしての間葉系幹細胞

• 研究領域: 宇宙からひも解く新たな生命制御機構の統合的理解
• 研究課題/領域番号: 18H04971
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 岐阜薬科大学 (2019); 金沢大学 (2018)
• 研究代表者: 檜井 栄一 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (70360865)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2019年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2018年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 間葉系幹細胞

研究実績の概要

生体間葉系幹細胞は、骨組織において骨芽細胞や軟骨細胞の供給源であり、さらに、ニッチ細胞として血液細胞の機能調節にも関与することが報告されている。宇宙飛行士や長期臥床者には骨量の急激な減少とともに、免疫機能の低下も観察される。近年、間葉系幹細胞の幹細胞特性と重力環境変動の関連性が報告されているが、微小重力環境下で発症する機能異常における間葉系幹細胞の役割は未解明である。私たちはこれまでに、MAPKの一つであるExtracellular signal-regulated kinase 5（Erk5）が、間葉系幹細胞の幹細胞性維持機構に必須であることを見出した。本研究では間葉系幹細胞に発現するErk5の骨環境維持機構における役割を探索し、以下の点を見出した。①：模擬微小重力モデルである尾部懸垂を負荷したマウスの骨組織において、間葉系幹細胞のErk5の活性化（リン酸化）低下が認められた。②：間葉系幹細胞細胞特異的Erk5欠損マウスでは、骨環境変化（骨髄内の骨量の著明な上昇とB細胞の上昇）が認められた。③：転写制御因子Sox9欠損により、間葉系幹細胞特異的Erk5不活性化マウスで観察された骨環境変化が有意に抑制された。④：E3ユビキチンリガーゼSmurf2活性化により、間葉系幹細胞特異的Erk5不活性化マウスで観察された骨環境変化が有意に抑制された。以上の4点から、生体骨髄内の間葉系幹細胞のErk5は、微小重力に応答し、Smurf2とSox9を介して骨環境の恒常性維持に重要な役割を果たしている可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] mTORC1 Activation in Osteoclasts Prevents Bone Loss in a Mouse Model of Osteoporosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiraiwa M, Ozaki K, Yamada T, Iezaki T, Park G, Fukasawa K, Horie T, Kamada H, Tokumura K, Motono M, Kaneda K, Hinoi E.
  • 雑誌名: Front Pharmacol. 巻: 10 ページ: 00684-00684
  • DOI: 10.3389/fphar.2019.00684
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The L-type amino acid transporter LAT1 inhibits osteoclastogenesis and maintains bone homeostasis through the mTORC1 pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Ozaki Kakeru、Yamada Takanori、Horie Tetsuhiro、Ishizaki Atsushi、Hiraiwa Manami、Iezaki Takashi、Park Gyujin、Fukasawa Kazuya、Kamada Hikari、Tokumura Kazuya、Motono Mei、Kaneda Katsuyuki、Ogawa Kazuma、Ochi Hiroki、Sato Shingo、Kobayashi Yasuhiro、Shi Yun-Bo、Taylor Peter M.、Hinoi Eiichi
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 12 号: 589 ページ: 589-589
  • DOI: 10.1126/scisignal.aaw3921
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MAPK Erk5 in leptin receptor-expressing neurons controls body weight and systemic energy homeostasis in female mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Horie T, Park G, Inaba Y, Hashiuchi E, Iezaki T, Tokumura K, Fukasawa K, Yamada T, HiraiwaM, Kitaguchi Y, Kamada H, Kaneda K, Tanaka T, Inoue H, Hinoi E.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 160 号: 12 ページ: 2837-2848
  • DOI: 10.1210/en.2019-00090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The MAPK Erk5 is necessary for proper skeletogenesis involving a Smurf-Smad-Sox9 molecular axis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iezaki T, Fukasawa K, Horie T, Park G, Robinson S, Nakaya M, Fujita H, Onishi Y, Ozaki K, Kanayama T, Hiraiwa M, Kitaguchi Y, Kaneda K, Yoneda Y, Takarada T, Guo XE, Kurose H, Hinoi E.
  • 雑誌名: Development 巻: 145 号: 14 ページ: 164004-164004
  • DOI: 10.1242/dev.164004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Translational Control of Sox9 RNA by mTORC1 Contributes to Skeletogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iezaki T, Horie T, Fukasawa K, Kitabatake M, Nakamura Y, Park G, Onishi Y, Ozaki K, Kanayama T, Hiraiwa M, Kitaguchi Y, Kaneda K, Manabe T, Ishigaki Y, Ohno M, Hinoi E.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 228-241
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.05.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 骨を造る細胞の新たな役割 ～免疫・代謝・記憶～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 檜井栄一
  • 学会等名: 第40回日本臨床栄養学会総会・第39回日本臨床栄養協会総会・第16回大連合大会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨軟骨代謝調節と時計遺伝子について (2018)
  • 著者名/発表者名: 檜井栄一
  • 学会等名: 第25回日本時間生物学会学術大会
  • 招待講演