虚血ストレスによる炎症誘導機構の解明とその制御

• 研究領域: 予防を科学する炎症細胞社会学
• 研究課題/領域番号: 18H05022
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 渋谷 彰 筑波大学, 生存ダイナミクス研究センター, 教授 (80216027)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 19,890千円 (直接経費: 15,300千円、間接経費: 4,590千円); 2019年度: 10,010千円 (直接経費: 7,700千円、間接経費: 2,310千円); 2018年度: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円)
• キーワード: 脳梗塞 / CD300a / 死細胞 / 炎症 / DAMPs / 貪食 / 虚血ストレス / 脳虚血疾患

研究実績の概要

脳梗塞では、発症１～３時間でアストロサイトの細胞死と、これに伴う炎症細胞の浸潤を認め、発症６時間を越えると神経細胞の死が始まる。すなわち、脳虚血の開始時の病態は可逆的（未病）であるが、アストロサイトの細胞死と炎症反応が継続すると、神経細胞死が誘導され、神経障害の不可逆化が成立する。これらのイベントカスケードの中で、死細胞に由来するDAMPsが誘導する炎症反応が、カスケードを再増幅させ、神経障害の不可逆化を一層増強していることが推察される。しかし、この神経障害に至る一連の分子機構は充分に解明されていない。
本研究において、応募者らは、アポトーシス細胞の細胞膜上に表出するphosphatidylserein (PS) の受容体である抑制性免疫受容体CD300aが、マクロファージによる死細胞の貪食を抑制することを見出した。これは、CD300aの細胞内領域のITIMがリン酸化し、SHP-1をリクルートして、貪食促進シグナルを抑制することによるものであることを明らかにした。また、CD300a遺伝子欠損マクロファージは、死細胞をより多く貪食することをin vitroで確認した。さらにCD300a遺伝子欠損マウスの脳虚血モデルにおいて、神経障害が著明に軽度であることを見出した。これは、虚血ストレスにより誘導される死細胞を貪食することによって、DAMPsが減少し、その結果、炎症病態の軽減と遷延化の抑制によるものであることを明らかにした。さらに、CD300aに対する中和抗体が、脳虚血モデルにおいて神経障害を著明に軽減することを明らかにした。
以上の結果は、D300aが炎症の遷延化を阻止し、神経障害を可逆的に回復させ、その不可逆化を予防できる有力な標的因子であることを示したものであり、脳虚血疾患の予防と治療法の開発基盤となりうる。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A mathematical model for dynamics of soluble form of DNAM-1 as a biomarker for graft-versus-host disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Goshima Y, Nakaoka S, Ohashi K, Sakamaki H, Shibuya K, Shibuya A
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15(2) 号: 2 ページ: e0228508-e0228508
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0228508
  • NAID: 120007161346
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor-derived soluble CD155 inhibits DNAM-1-mediated antitumor activity of natural killer cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Okumura G, Iguchi-Manaka A,Murata R,Yamashita-Kanemaru Y, Shibuya A, Shibuya K
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 217(4) 号: 4
  • DOI: 10.1084/jem.20191290
  • NAID: 120007165432
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Allergin-1 immunoreceptor suppresses house dust mite-induced allergic airway inflammation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miki H, Tahara-Hanaoka S, Almeida MS, Hitomi K, Shibagaki S, Kanemaru K, Lin YH, Iwata K, Miyake S, Shibayama S, Sumida T, Shibuya K, Shibuya A
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 204(4) 号: 4 ページ: 753-762
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900180
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High expression of soluble CD155 in estrogen receptor-negative breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: 4.Iguchi-Manaka A, Okumura G, Ichioka E, Kiyomatsu H, Ikeda T, Bando H, Shibuya A, Shibuya K.
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: 27 号: 1 ページ: 92
  • DOI: 10.1007/s12282-019-00999-8
  • NAID: 120007127642
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Type 1 innate lymphoid cells protect mice from acute liver injury via interferon-g secretion for upregulating Bcl-xL expression in hepatocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Nabekura T, Riggan L, Hildreth AD, O'Sullivan TE, Shibuya A
  • 雑誌名: Immunity 巻: 52(1) 号: 1 ページ: 96-108
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2019.11.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Selective suppression of oral allergen-induced anaphylaxis by Allergin-1 on basophils in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Lin Yu-Hsien、Tahara-Hanaoka Satoko、Nagai Kei、Yoshikawa Soichiro、Kubo Masato、Shibayama Shiro、Karasuyama Hajime、Shibuya Akira
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 号: 3 ページ: 213-219
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz075
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cutting Edge:Involvement of the immunoreceptor CD300c2 on alveolar macrophages in bleomycin-induced lung fibrosis.Journal of Immunology (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Y, Ohtsuka S, Nakahashi-Oda C, Shibuya A.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 203(12) 号: 12 ページ: 3107-3111
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900890
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clec10a regulates mite-induced dermatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanemaru K, Noguchi E, Tahara-Hanaoka S, Mizuno S, Tateno H, Denda-Nagai K, Irimura T, Matsuda H, Sugiyama F, Takahashi S, Shibuya K, Shibuya A
  • 雑誌名: Science Immunology, 巻: 4(42) 号: 42 ページ: 6908-6908
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.aax6908
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression and function of DNAM-1 on human B-lineage cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagayama-Hasegawa Y., Honda S, Shibuya A., Shibuya K.
  • 雑誌名: Clinical Cytometry 巻: - 号: 4 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1002/cyto.b.21859
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autonomous regulation of immunoglobulin E-mediated mast cell degranulation and immediate hypersensitivity reaction by an inhibitory receptor CD300a. (2019)
  • 著者名/発表者名: Noval Rivas M, Wakita D, Franklin MK, Carvalho TT, Abolhesn A, Gomez AC, Fishbein MC, Chen S, Lehman TJ, Sato K, Shibuya A, Fasano A, Kiyono H, Abe M, Tatsumoto N, Yamashita M, Crother TR, Shimada K, Arditi M
  • 雑誌名: Immunity 巻: 51(3) 号: 3 ページ: 508-521
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2019.05.021
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Autonomous regulation of immunoglobulin E-mediated mast cell degranulation and immediate hypersensitivity reaction by an inhibitory receptor (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Nakahashi-Oda C, Okayama Y, Shibuya A.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immun 巻: 144(1) 号: 1 ページ: 323-327
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.03.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autonomous regulation of immunoglobulin E-mediated mast cell degranulation and immediate hypersensitivity reaction by an inhibitory receptor CD300a (2019)
  • 著者名/発表者名: WangY, Nakahashi-Oda C, Okayama Y, Shibuya A.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immun 巻: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Identification and isolation of splenic tissue resident macrophage subpopulations by flow cytometry (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiyama S, Nakahashi-Oda C, Abe F, Wang Y, Sato K, Shibuya A
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 31(1) 号: 1 ページ: 51-56
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy064
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Allergy inhibitory receptor‐1 inhibits autoantibody production via upregulation of apoptotic debris clearance by macrophages (2018)
  • 著者名/発表者名: Iizuka Akira、Segawa Seiji、Kondo Yuya、Kaneko Shunta、Yokosawa Masahiro、Furuyama Kotona、Miki Haruka、Tahara‐Hanaoka Satoko、Shibuya Akira、Tsuboi Hiroto、Goto Daisuke、Matsumoto Isao、Shibayama Shiro、Sumida Takayuki
  • 雑誌名: International Journal of Rheumatic Diseases 巻: 21 号: 12 ページ: 2071-2078
  • DOI: 10.1111/1756-185x.13381
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Exploring the Gut Fungi-Lung Allergy Axis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shibuya Akira、Shibuya Kazuko
  • 雑誌名: Cell Host & Microbe 巻: 24 号: 6 ページ: 755-757
  • DOI: 10.1016/j.chom.2018.11.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Elovl6 regulates mechanical damage-induced keratinocyte death and skin inflammation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Matsuzaka T, Tahara-Hanaoka S, Shibuya K, Shimano H, Nakahashi-Oda C, Shibuya A.
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 9(12) 号: 12 ページ: 1181-1181
  • DOI: 10.1038/s41419-018-1226-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Forebrain Ptf1a Is Required for Sexual Differentiation of the Brain (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiyama Tomoyuki、Miyashita Satoshi、Tsuneoka Yousuke、Kanemaru Kazumasa、Kakizaki Miyo、Kanno Satomi、Ishikawa Yukiko、Yamashita Mariko、Owa Tomoo、Nagaoka Mai、Kawaguchi Yoshiya、Yanagawa Yuchio、Magnuson Mark A.、Muratani Masafumi、Shibuya Akira、Nabeshima Yo-ichi、Yanagisawa Masashi、Funato Hiromasa、Hoshino Mikio
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 24 号: 1 ページ: 79-94
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.06.010
  • NAID: 120006491717
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glycoprotein nmb is exposed on the surface of dormant breast cancer cells and induces stem cell-like properties (2018)
  • 著者名/発表者名: Chen Chen、Okita Yukari、Watanabe Yukihide、Abe Fumie、Fikry Muhammad Ali、Ichikawa Yumu、Suzuki Hiroyuki、Shibuya Akira、Kato Mitsuyasu
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 78 号: 22 ページ: 6424-6435
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-0599
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Selective DNAM-1 expression on small peritoneal macrophages contributes to CD4+ T cell costimulation (2018)
  • 著者名/発表者名: Takenaka Eri、Van Vo Anh、Yamashita-Kanemaru Yumi、Shibuya Akira、Shibuya Kazuko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 15180-15180
  • DOI: 10.1038/s41598-018-33437-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Allergin-1 on mast cells suppresses house dust mite-induced airway hyperresponsiveness in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Hitomi K, Tahara-Hanaoka S, Miki H, Iwata K, Shibayama S, Kubo M, Shibuya A
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 30(9) 号: 9 ページ: 429-434
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy025
  • NAID: 120007133761
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Crk adaptor proteins regulate NK cell expansion and differentiation during mouse cytomegalovirus infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsukasa Nabekura, Zhiying Chen, Casey Schroeder, Taeju Park, Eric Vivier, Lewis L. Lanier, and Dongfang Liu
  • 雑誌名: J Immunol 巻: in press 号: 10 ページ: 3691-3696
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1701639
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TX99 Is a Neutralizing Monoclonal Antibody Against Mouse TIGIT (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Yuho , Naito Keisuke , Yamashita-Kanemaru Yumi , Komori Daisuke , Hirochika Rei , Shibuya Akira , and Shibuya Kazuko
  • 雑誌名: Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 105-109
  • DOI: 10.1089/mab.2018.0001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 粘膜免疫を基盤とした予防・治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 彰
  • 学会等名: 第6回総合アレルギー講習会
  • 招待講演
• [学会発表] Protective role of type 1 innate lymphoid cells acute liver injury (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsukasa Nabekura,Shibuya A.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Clec 10a regulated mite-induced dermatitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanemaru K., Tahara-Hanaoka S., Denda-Nagai K., Irimura T., Takahashi S., Shibuya K., Shibuya A.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] DNAM-1 limits suppresses Foxp3 stability of regulatory T cells in a TIGIT dependent manner. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Yamashita-Kanemaru Y, Abe F, Nakamura Y, Murata R, Ito M, Shibuya A, Shibuya K.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Involvement of CD96 in imiquimod (IMQ)-induced psoriasis through upregulastion of IL-17 production by γδT cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oh-oka K, Shibuya A, Shibuya K.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Tumor-derived soluble CD155 inhibits DNAM-1-mediated antitumor activity of natural killer cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okumura G, Iguchi-Manaka A, Murata R, Yamashita-Kanemaru Y, Shibuya A, Shibuya K.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] 抑制性免疫受容体によるアレルギー炎症応答の制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 彰
  • 学会等名: 日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 乾癬における免疫受容体CD96の作用機序の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大岡 杏子、渋谷 彰、渋谷 和子
  • 学会等名: 第7回筑波大学・東京理科大学合同リトリート
• [学会発表] DNAM-1とTIGITによる制御性T細胞の調節機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 和貴、金丸 由美、阿部 史枝、中村 優歩、村田 力斗、伊藤 守、渋谷 彰、渋谷 和子
  • 学会等名: 第7回筑波大学・東京理科大学合同リトリート
• [学会発表] DNAM-1遺伝子上の一塩基多型による自己免疫疾患への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村田 力斗、金丸 由美、渋谷 彰、渋谷 和子
  • 学会等名: 第7回筑波大学・東京理科大学合同リトリー ト
• [学会発表] Roles of Allergin-1 immunoreceptor in oral antigen-induced active systemic anaphylaxis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Lin YH, Tahara-Hanaoka S, Shibuya A
  • 学会等名: 第7回筑波大学・東京理科大学合同リトリート
• [学会発表] Self-regulation of mast cell degranulation by an inhibitory receptor CD300a (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Nakahashi-Oda C, Shibuya A
  • 学会等名: 第7回筑波大学・東京理科大学合同リトリート
• [学会発表] Functions of inhibitory receptors of CD300a and CD300lf on mast cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Lyu W, Nakahashi-Oda C, Shibuya A
  • 学会等名: 第7回筑波大学・東京理科大学合同リトリート
• [学会発表] Selective expression and function of DNAM-1 (CD226) expressed on small peritoneal macrophages (2019)
  • 著者名/発表者名: Vo AV, Takenaka E, Yamashita-Kanemaru Y, Shibuya A, Shibuya K
  • 学会等名: 第7回筑波大学・東京理科大学合同リトリート
• [学会発表] Involvement of DNAM-1 (CD226) expressed on small peritoneal macrophages in CD4+ T cell priming (2019)
  • 著者名/発表者名: Vo AV, Takenaka E, Yamashita-Kanemaru Y, Shibuya A, Shibuya K
  • 学会等名: Keystone Symposia Conference / Myeloid Cells
  • 国際学会
• [学会発表] 抑制性免疫受容体によるアレルギー疾患の制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 彰
  • 学会等名: 日本アレルギー学会 第5回アレルギー講習会
  • 招待講演
• [学会発表] DNAM-1 regulates the Foxp3 stability of regulatory T cells under inflammatory conditions (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Yamashita-Kanemaru Y, Abe F, Nakamura Y, Murata R, Ito M, Shibuya A, Shibuya K
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Phosphatidylserine exposure self-regulates mast cells’ degranulation (2018)
  • 著者名/発表者名: Wan Y, Nakahashi-Oda C, Shibuya A
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Involvement of DNAM-1 (CD226) expressed on small peritoneal macrophages in CD4+ T cell priming (2018)
  • 著者名/発表者名: Vo AV, Takenaka E, Yamashita-Kanemaru Y, Shibuya A, Shibuya K
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] 腸管microbiomeと喘息 -免疫の最前線からアレルギー疾患を考える- (2018)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 彰
  • 学会等名: Scientific Exchange Meeting.
  • 招待講演
• [学会発表] 活性化受容体DNAM-1は炎症時の制御性T細胞の機能を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 和貴、金丸 由美、阿部 史枝、中村 優歩、村田 力斗、伊藤 守、渋谷 彰、渋谷 和子
  • 学会等名: 第10回血液・疾患免疫療法学会学術集会
• [学会発表] 腫瘍免疫応答における可溶型CD155の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 奥村 元紀、村田 力斗、井口 研子、渋谷 彰、渋谷 和子
  • 学会等名: 第10回血液・疾患免疫療法学会学術集会
• [学会発表] Development of molecular target therapy for human acute GVHD in humanized mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata R, Okumura G, Abe F, Sato K, Yamashita-Kanemaru Y, Ito M, Shibuya A, Shibuya K
  • 学会等名: Tsukuba Global Science Week 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 上皮細菌叢とアレルギー、炎症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 彰
  • 学会等名: 第25回日本免疫毒性学会学術年会
  • 招待講演
• [学会発表] 常在細菌叢によるバリア組織の恒常性維持 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 彰
  • 学会等名: 第33回日本乾癬学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内微生物環境とアレルギー性疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 彰
  • 学会等名: 第23回那須ティーチイン
  • 招待講演
• [学会発表] CD300a による制御性T 細胞の制御メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 中澤 優太、小田 ちぐさ、Kankanam G. S. Udayanga、中村 貴之、三木 春香、 渋谷 彰
  • 学会等名: 第83回日本インターフェロン・サイトカイン学会
• [学会発表] Allergin-1 immunoreceptor suppresses house dust mite-induced allergic Th2 responses (2018)
  • 著者名/発表者名: 田原 聡子、三木 春香、人見 香織、Almeida Mariana、柴垣 翔平、金丸 和正、岩田 佳奈子、柴山 史朗、住田 孝之、渋谷 和子、渋谷 彰
  • 学会等名: 第83回日本インターフェロン・サイトカイン学会
• [学会発表] Drug development by targeting immunoreceptors (2018)
  • 著者名/発表者名: Shibuya A
  • 学会等名: 9th Summer Research Program in Tsukuba
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 活性化受容体DNAM-1は炎症時の制御性T細胞の機能を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 和貴、金丸（山下）由美、阿部 史枝、中村 優歩、村田 力斗、伊藤 守、渋谷 彰、渋谷 和子
  • 学会等名: 第33回自己免疫研究会
• [学会発表] アレルギー・炎症疾患における免疫受容体の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 彰
  • 学会等名: 第67回日本アレルギー学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Involvement of a new phosphatidylserine receptor, CD300a, in the regulation of Treg cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakahashi-Oda C, Nakazawa Y, Shibuya A.
  • 学会等名: Australia-Japan Meeting on Cell Death
  • 国際学会
• [備考] 免疫学研究室ホームページ
  • URL: http://immuno-tsukuba.com/index.html
• [備考] TRIOS
  • URL: http://trios.tsukuba.ac.jp/researcher/0000001643
• [備考] つくばリポジトリ
  • URL: https://tsukuba.repo.nii.ac.jp/index.php?action=pages_view_main&active_action=repository_view_main_item_snippet&index_id=543&pn=1&count=20&order=7&lang=japanese&page_id=13&block_id=83
• [産業財産権] アレルギー疾患を処置することに用いるための組成物 (2019)
  • 発明者名: 渋谷 彰、金丸 和正
  • 権利者名: 渋谷 彰、金丸 和正
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019