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老化細胞が引き起こす慢性炎症機構の解明と予防法の確立

公募研究

研究領域予防を科学する炎症細胞社会学
研究課題/領域番号 18H05026
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
研究機関東京大学

研究代表者

城村 由和  東京大学, 医科学研究所, 助教 (40616322)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円)
2019年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2018年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
キーワード老化 / 一細胞解析 / 生体イメージング / 細胞周期 / シングルセル解析 / バイオイメージング / がん / 炎症
研究実績の概要

細胞老化は、個体老化・加齢性疾病の発症・進展の重要な役割を果たすことが示されている。しかし、生体内において、細胞老化が起こる細胞(老化細胞)の起源やその役割については不明な点が多い。そこで、本研究では、p16INK4Aプロモーターの下流にCreERT2リコンビナーゼ遺伝子を組み込んだ老化細胞特異的ノックアウトや遺伝子発現を可能とする『p16-CreERT2マウス』を樹立した。さらにp16-CreERT2マウスとROSA26-lsl-tdTomatoマウスを交配することにより、タモキシフェン投与依存的に老化細胞を蛍光標識することで、世界で初めて老化細胞を個体で同定・単離・トレースを可能にした。実際に、この『p16-tdTomatoマウス』を用いて、正常・非アルコール性脂肪肝炎を誘導した肝臓における一細胞RNA-seq解析を行った結果、病態に応じて様々な細胞種が老化細胞になることが分かった。
さらに遺伝子発現変化などの詳細を解析した結果、細胞老化が誘導されたクッパ―細胞においてクッパ―細胞のマーカー遺伝子発現の低下とともに、内皮細胞のマーカー遺伝子を発現するようになるといった細胞同一性の消失を示唆する遺伝子発現変化が生じることを見出した。また、肝類洞壁内皮細胞の10-20%程度が老化細胞になることも分かり、細胞周期を正に制御する遺伝子の発現などが低下することも確認できた。興味深いことに、非アルコール性脂肪肝炎特異的にT細胞などの獲得免疫細胞が老化細胞になることが分かった。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2019 実績報告書
  • 2018 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Cdk1-mediated DIAPH1 phosphorylation maintains metaphase cortical tension and inactivates the spindle assembly checkpoint at anaphase.2019

    • 著者名/発表者名
      Nishimura K, Johmura Y, Deguchi K, Jiang Z, Uchida KSK, Suzuki N, Shimada M, Chiba Y, Hirota T, Yoshimura SH, Kono K, Nakanishi M.
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 10 号: 1 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1038/s41467-019-08957-w

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Isozyme-Specific Role of SAD-A in Neuronal Migration During Development of Cerebral Cortex2018

    • 著者名/発表者名
      Nakanishi Keiko、Niida Hiroyuki、Tabata Hidenori、Ito Tsuyoshi、Hori Yuki、Hattori Madoka、Johmura Yoshikazu、Yamada Chisato、Ueda Takashi、Takeuchi Kosei、Yamada Kenichiro、Nagata Koh-ichi、Wakamatsu Nobuaki、Kishi Masashi、Pan Y Albert、Ugawa Shinya、Shimada Shoichi、Sanes Joshua R、Higashi Yujiro、Nakanishi Makoto
    • 雑誌名

      Cerebral Cortex

      巻: 160 号: 9 ページ: 721-721

    • DOI

      10.1093/cercor/bhy253

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Fbxo22-mediated KDM4B degradation determines selective estrogen receptor modulator activity in breast cancer.2018

    • 著者名/発表者名
      Johmura Y, Maeda I, Suzuki N, Wu W, Goda A,Morita M, Yamaguchi K, Yamamoto M, Nagasawa S, Kojima Y, Tsugawa K, Inoue N, Miyoshi Y, Osako T Akiyama F, Maruyama R, Inoue JI, Fukukawa Y, Ohta T, Nkanishi M.
    • 雑誌名

      J Clin Invest.

      巻: 128 号: 12 ページ: 5603-5619

    • DOI

      10.1172/jci121679

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Role of cellular senescence in aging and age-related disorders2019

    • 著者名/発表者名
      Yoshikazu Johmura
    • 学会等名
      1st International Symposium on Inflammation Cellular Sociology
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Challenging boundaries in healthspan: Mechanisms of cellular senescence induction and maintenance2019

    • 著者名/発表者名
      Yoshikazu Johmura
    • 学会等名
      6th Symposium of the Smart-Aging Research Center
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [図書] アンチ・エイジング医学2018

    • 著者名/発表者名
      城村由和、中西真.
    • 総ページ数
      7
    • 出版者
      メディカルレビュー社
    • ISBN
      9784779221606
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書

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公開日: 2018-04-23   更新日: 2021-01-27  

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