炎症細胞社会に焦点を当てた閉経後NASH肝癌の発症機構の解明と予防戦略の開発

• 研究領域: 予防を科学する炎症細胞社会学
• 研究課題/領域番号: 18H05039
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 小川 佳宏 九州大学, 医学研究院, 教授 (70291424)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円); 2019年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
• キーワード: NASH肝癌 / 卵巣摘出 / マクロファージ / 一細胞遺伝子発現解析 / 卵巣摘除 / エストロゲン

研究実績の概要

NASHの病態進展における炎症細胞の病態生理的意義を明らかにするために、通常食（SD: standard diet）あるいは高カロリー食（WD: western diet）を20週間負荷した野生型マウスとMC4R欠損マウスの肝臓より非実質細胞を採取し、一細胞遺伝子発現解析を行った。tSNE法によるクラスター解析では、通常食飼育野生型マウス（WT/SD）、高カロリー食負荷野生型マウス（WT/WD）、通常食飼育MC4R欠損マウス（MC/SD）、高脂肪食負MC4R欠損マウス（MC/WD）より抽出した非実質細胞において遺伝子発現に著しい変化が認められた。このうちマクロファージと考えられる細胞集団を抽出し、アルブミンを高発現する細胞を除去した上で再クラスター解析を行った。MC/WD群ではWT/WD群と比較してhCLSを構成すると考えられるF4/80, CD11c陽性細胞数には大きな変化はなかったが、M2様常在性マクロファージの減少と新規細胞分画の出現を認めた。トラジェクトリー解析により、Ly6c陽性浸潤性マクロファージからM1様あるいはM2様常在性マクロファージを経て本細胞分画に至る細胞系譜が確認された。本分画の細胞ではOsteopontinやClusterinの発現亢進が認められ、MC/WD 群における慢性炎症と線維化に関与している可能性が考えられた。
卵巣摘除後（閉経後に相当）の雌性MC4RKOマウスの高脂肪食負荷により、閉経後NASHマウスを作製した。閉経後NASHマウスでは非卵巣摘除マウスと比較して、肝臓における脂肪沈着と肝線維化が高度であり、hCLSの形成が増加していた。マクロファージを含む炎症細胞浸潤がより高度であり、特に浸潤性マクロファージが増加していた。常在性マクロファージではCCL8の発現が亢進していた。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Dipeptidyl peptidase-4 inhibition prevents nonalcoholic steatohepatitis?associated liver fibrosis and tumor development in mice independently of its anti-diabetic effects (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawakubo M, Tanaka M, Ochi K, Watanabe A, Saka-Tanaka M, Kanamori Y, Yoshioka N, Yamashita S, Goto M, Itoh M, Shirakawa I, Kanai S, Suzuki H, Sawada M, Ito A, Ishigami M, Fujishiro M, Arima H, Ogawa Y, Suganami T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 983-983
  • DOI: 10.1038/s41598-020-57935-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation of cancer-associated gene expression in activated fibroblasts in a mouse model of non-alcoholic steatohepatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Asakawa M, Itoh M, Suganami T, Sakai T, Kanai S, Shirakawa I, Yuan X, Hatayama T, Shimada S, Akiyama Y, Fujiu K, Inagaki Y, Manabe I, Yamaoka S, Yamada T, Tanaka S, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 19601-19601
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56039-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recombinant human soluble thrombomodulin ameliorates acetaminophen-induced liver toxicity in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: A. Kuwano, M. Kohjima, H. Suzuki, A. Yamasaki, T. Ohashi, K. Imoto, M. Kurokawa, Y. Morita, M. Kato, and Y. Ogawa
  • 雑誌名: Experimental and Therapeutic Medicine 巻: 18 ページ: 1323-1330
  • DOI: 10.3892/etm.2019.7665
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical Features of Liver Injury Induced by Immune Checkpoint Inhibitors in Japanese Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Imoto Koji、Kohjima Motoyuki、Hioki Tomonobu、Kurashige Tomoyuki、Kurokawa Miho、Tashiro Shigeki、Suzuki Hideo、Kuwano Akifumi、Tanaka Masatake、Okada Seiji、Kato Masaki、Ogawa Yoshihiro
  • 雑誌名: Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 2019 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1155/2019/6391712
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] NAFLD/NASH～診断・治療の最新動向～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 国府島庸之、伊藤美智子、小川佳宏
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 77 ページ: 799-805
• [雑誌論文] Effects of high fructose intake on liver injury progression in high fat diet induced fatty liver disease in ovariectomized female mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohashi Tomoko、Kato Masaki、Yamasaki Akihiro、Kuwano Akifumi、Suzuki Hideo、Kohjima Motoyuki、Ogawa Yoshihiro
  • 雑誌名: Food and Chemical Toxicology 巻: 118 ページ: 190-197
  • DOI: 10.1016/j.fct.2018.05.006
  • 査読あり
• [学会発表] 生活習慣病における組織線維化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 千里ライフサイエンスセミナー「線維症をもたらす炎症細胞社会」
  • 招待講演
• [学会発表] 私の研究史 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 第37回内分泌代謝サマーセミナー（日本内分泌学会）
  • 招待講演
• [学会発表] SGLT2阻害薬の多面的作用：肝臓代謝とNAFLDに焦点を当てて (2019)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会
  • 招待講演
• [学会発表] The effects of menopause and fructose intake on NAFLD/NASH development (2019)
  • 著者名/発表者名: H. Suzuki, M. Kohjima, K. Imoto, M. Kurokawa, S. Tashiro, A. Kuwano, M. Tanaka, M. Kato, and Y. Oawa
  • 学会等名: AASLD Liver Meeting 2019 (Boston 2019.11.8-11.12)
  • 国際学会
• [学会発表] New biochemical parameter using serum alanine aminotransferase and lactate dehydrogenase level of hepatic hyper-coagulation and hypoxia in acute liver injury (2019)
  • 著者名/発表者名: A. Kuwano, M. Kohjima, S. Tashiro, H. Suzuki, M. Tanaka, M. Kato, and Y. Ogawa
  • 学会等名: AASLD Liver Meeting 2019 (Boston 2019.11.8-11.12)
  • 国際学会
• [学会発表] Microcirculatory disturbance in acute liver injury (2019)
  • 著者名/発表者名: M. Kohjima, H. Suzuki, A. Kuwano, M. Kurokawa, K. Imoto, S. Tashiro, M. Tanaka, M. Kato, and Y. Ogawa
  • 学会等名: 1st International Symposium on Inflammation Cellular Sociology
  • 国際学会
• [学会発表] 閉経後女性における脂肪肝発症のメカニズムの解析とその臨床的特徴の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木秀生、倉重智之、正月泰士、井本効志、黒川美穂、田代茂樹、桒野哲史、田中正剛、国府島庸之、加藤正樹、小川佳宏
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会（京王プラザホテル 2019.5.30-31）
• [学会発表] NAFLDにおけるSteatosis, Inflammation, Ballooning, Mallory-Denk body, Fibrosisの各因子と関連する臨床的特徴と遺伝子発現変化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 国府島庸之、田代茂樹、鈴木秀生、桒野哲史、倉重智之、井本効志、正月泰士、田中正剛、加藤正樹、小川佳宏
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会（京王プラザホテル 2019.5.30-31）
• [学会発表] APAP肝障害マウスモデルにおけるpirfenidoneによる肝障害抑制効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田代茂樹、倉重智之、正月泰士、井本効志、鈴木秀生、桒野哲史、田中正剛、国府島庸之、加藤正樹、小川佳宏
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会（京王プラザホテル 2019.5.30-31）
• [学会発表] 生活習慣病：内分泌代謝系と炎症免疫系の交差点 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 第1回環境医学研究所シンポジウム（名古屋大学）
  • 招待講演
• [学会発表] 生活習慣病：木を診て森も診よう (2018)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 第55回日本臨床生理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Lifestyle-related diseases viewed through metabolic organ network (2018)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 生活習慣病：木を診て森も診よう！ (2018)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 内科学の展望（日本内科学会）
  • 招待講演
• [備考] 九州大学大学院医学研究院病態制御内科学（第三内科）
  • URL: http://www.intmed3.med.kyushu-u.ac.jp/
• [備考] 九州大学大学院医学研究院病態制御内科学
  • URL: http://www.intmed3.med.kyushu-u.ac.jp/