細胞社会をつなぐ血管内皮細胞のダイバーシティー獲得機構の解明

• 研究領域: 細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御
• 研究課題/領域番号: 18H05092
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 樋田 京子 北海道大学, 歯学研究院, 教授 (40399952)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2019年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2018年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: 腫瘍血管内皮細胞 / 癌微小環境 / マクロファージ / 血管内皮細胞 / ダイバーシティー / がん / 多様性 / 幹細胞

研究実績の概要

Biglycanノックアウトマウスを用いてin vivo 腫瘍モデルを用いてがん間質細胞と血管の相互的な関係におけるbiglycan の機能について解析した。腫瘍血管が発現するBiglycanが癌関連マクロファージや細胞傷害性リンパ球の動員の抑制に働いている知見を見出した。このことは腫瘍内の血管内皮によっても、こうした分子を発現しているものとそうでないものがあり、多様な性質をもち、さらには周囲の免疫環境にも異なる影響を及ぼしている可能性が示唆された。また，腫瘍血管内皮細胞のBiglycan により周囲間質の線維化が促進されることがわかり，免疫細胞の癌組織内の遊走を抑制する要因の一つになっていることが示唆された．
また、治療経過による環境変化と上皮EMTと血管内皮細胞の相互作用についても検討を行った。
一次化学療法としてゲムシタビン，シスプラチンにより治療された尿路上皮がん患者の病理検体を用いた解析において，抗癌剤治療によるがん細胞のIL-8などのサイトカイン量の増加により、腫瘍血管内皮細胞においてNF-kBが活性化し，薬剤耐性関連分子ABCB1 の発現レベルが上昇することを見出した．2次治療として用いられるパクリタキセルに対する耐性の原因の一つとなることをin vitro, in vivo 両方において証明した．　治療経過による微小環境の変化によりがん細胞と血管の間の相互作用も変化しうることが示唆された。特に血管内皮細胞において治療中に発現変化する分子はその後の癌細胞の血行転移にも関連するため，治療標的として重要であることが示唆された．

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Fibroblast growth factor signals regulate transforming growth factor-β-induced endothelial-to-myofibroblast transition of tumor endothelial cells via Elk1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Akatsu Y*, Takahashi N*, Yoshimatsu Y*, Kimuro S, Muramatsu T, Katsura A, Maishi N, Suzuki HI, Inazawa J, Hida K, Miyazono K, Watabe T. (＊equal contribution)
  • 雑誌名: Molecular Oncology 巻: 13 号: 8 ページ: 1706-1724
  • DOI: 10.1002/1878-0261.12504
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of immortalized human tumor endothelial cells from renal cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Nako Maishi, Hiroshi Kikuchi, Masumi Sato, Hiroko Nagao-Kitamoto, Dorcas A. Annan, Shogo Baba, Takayuki Hojo, Misa Yanagiya, Yusuke Ohba, Genichiro Ishii, Kenkichi Masutomi, Nobuo Shinohara, Yasuhiro Hida, Kyoko Hida
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 20 号: 18 ページ: 4595-4595
  • DOI: 10.3390/ijms20184595
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Carbonic anhydrase 2 (CAII) supports tumor blood endothelial cell survival under lactic acidosis in the tumor microenvironment (2019)
  • 著者名/発表者名: Dorcas Akuba Muhyia Annan, Nako Maishi, Tomoyoshi Soga, Randa Dawood, Cong Li, Hiroshi Kikuchi, Takayuki Hojo, Masahiro Morimoto, Tetsuya Kitamura, Mohammad Towfik Alam, Kazuyuki Minowa, Nobuo Shinohara, Jin-Min Nam, Yasuhiro Hida, Kyoko Hida
  • 雑誌名: Cell Communication and Signaling 巻: 17 号: 1 ページ: 169-169
  • DOI: 10.1186/s12964-019-0478-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Synergistic enhancement of cellular uptake with CD44-expressing malignant pleural mesothelioma by combining cationic liposome and hyaluronic acid-lipid conjugate (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Y., Kato A., Hida Y., Hamada J., Maishi N., Hida K., Harashima H
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 108 号: 10 ページ: 3218-3224
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2019.06.012
  • NAID: 120006941697
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormalities of tumor endothelial cells and cancer progression (2018)
  • 著者名/発表者名: Hida K., Maishi N.:
  • 雑誌名: Oral Sci Int 巻: 15(1) 号: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1016/s1348-8643(17)30041-1
  • NAID: 10031168583
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contribution of Tumor Endothelial Cells in Cancer Progression (2018)
  • 著者名/発表者名: Hida K., Maishi N., Dorcas A. Annan, Hida Y.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 19 号: 5 ページ: 1272-1272
  • DOI: 10.3390/ijms19051272
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腫瘍血管の多様性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第34回年会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 治療標的としての腫瘍血管の特性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第60回日本脈管学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 血管新生とがんの悪性化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第30回日本臨床口腔病理学会
• [学会発表] Roles of tumor endothelial cells in tumor progression (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: the 2019 AVBS SCIENTIFIC MEETING-JOINT VASCULAR BIOLOGY MEETING
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腫瘍組織の多様性と相互作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第92回日本生化学会共催シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Abnormalities of tumor endothelial cells and cancer progression (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第38回札幌国際がんシンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腫瘍血管内皮の遺伝子異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 血管新生阻害と微小環境の変化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: AIR in Sapporo－Angiogenesis & Immunology Research
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍血管内皮細胞によるがんの転移促進 (2018)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 血管新生阻害療法の展開 (2018)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第16回日本臨床腫瘍学会学術集会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 治療抵抗性における腫瘍血管の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] MDR1/ABCB1 upregulation in tumor blood vessels by chemotherapy-induced IL-8 (2018)
  • 著者名/発表者名: Hida K., Kikuchi H., Maishi N., Abe T., Maruyama S., Harabayashi T., Ameda K., Matsuno Y., Hida Y., Shinohara N.
  • 学会等名: 20th International Vascular Biology Meeting
  • 招待講演