神経修飾物質による皮質アストロサイトの中長期的な活動観測と機能的意義の解明

• 研究領域: 脳情報動態を規定する多領野連関と並列処理
• 研究課題/領域番号: 18H05150
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 平瀬 肇 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (90392084)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2019年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2018年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: グリア / シナプス伝達 / イメージング / 大脳新皮質 / アストログリア / 神経細胞 / 神経修飾物質 / アストロサイト

研究実績の概要

前年度に引き続き、神経細胞とアストロサイトのcAMPの動態の観測を可能とするためのノックインマウスの発現の追認を行った。前年度に作製した赤色cAMP蛍光センサーPink Flamindoをテトラサイクリン応用因子(TRE)の下流に組み込んだ遺伝子改変動物の複数ある系統をGlt1-tTA（tTAはテトラサイクリン調節性トランス活性化因子）あるいは、Mlc1-tTAと掛け合わせて二光子顕微鏡で観察たところ、一つの系統の生体脳で発現が確認できた。また昨年確立したアデノ随伴型ウィルス(AAV)を利用した大脳皮質Pink Flamindoの発現の実験系を用いて、アストロサイトのcAMPが上昇する条件を検討した：NAT-CreマウスにAAV-flex-ChR2を用いて青斑核の神経修飾物質ノルアドレナリン作動性ニューロンにチャンネルロドプシン２を発現させたところ、一過性の軸索の刺激ではcAMPの上昇は検出できず、数秒以上の連続的な軸索刺激が必要であることが見出せた。また、cAMPの動態は、カルシウムと比較すると立ち上がりは遅いものの長く持続した。ストレス環境下において、ノルアドレナリンニューロンの発火率は上昇することを鑑みるとこれは、中長期の範囲で起きるシナプス可塑性（ひいては学習の成立）においてアストロサイトcAMPの上昇が起きる可能性が示唆された。そこで、
恐怖条件学習中のマウスの大脳皮質アストロサイトcAMP変化を観測した。その結果、恐怖条件提示（警告音＋フットショック）の初期２～３回目まで、cAMPの上昇が見出された。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Distinct temporal integration of noradrenaline signaling by astrocytic second messengers during vigilance (2020)
  • 著者名/発表者名: Oe Yuki、Wang Xiaowen、Patriarchi Tommaso、Konno Ayumu、Ozawa Katsuya、Yahagi Kazuko、Hirai Hirokazu、Tian Lin、McHugh Thomas J.、Hirase Hajime
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 471-471
  • DOI: 10.1038/s41467-020-14378-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adrenergic receptor antagonism induces neuroprotection and facilitates recovery from acute ischemic stroke (2019)
  • 著者名/発表者名: Monai Hiromu、Wang Xiaowen、Yahagi Kazuko、Lou Nanhong、Mestre Humberto、Xu Qiwu、Abe Yoichiro、Yasui Masato、Iwai Youichi、Nedergaard Maiken、Hirase Hajime
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 号: 22 ページ: 11010-11019
  • DOI: 10.1073/pnas.1817347116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) Induces Adrenergic Receptor-Dependent Microglial Morphological Changes in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Mishima Tsuneko、Nagai Terumi、Yahagi Kazuko、Akther Sonam、Oe Yuki、Monai Hiromu、Kohsaka Shinichi、Hirase Hajime
  • 雑誌名: eneuro 巻: 6 号: 5 ページ: 0214-0214
  • DOI: 10.1523/eneuro.0204-19.2019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glycogen distribution in mouse hippocampus (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirase Hajime、Akther Sonam、Wang Xiaowen、Oe Yuki
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Research 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 923-932
  • DOI: 10.1002/jnr.24386
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pioglitazone reversed the fructose-programmed astrocytic glycolysis and oxidative phosphorylation of female rat offspring (2019)
  • 著者名/発表者名: Wu Chih-Wei、Hung Chun-Ying、Hirase Hajime、Tain You-Lin、Lee Wei-Chia、Chan Julie Y. H.、Fu Mu-Hui、Chen Lee-Wei、Liu Wen-Chung、Liang Chih-Kuang、Ho Ying-Hao、Kung Yu Chih、Leu Steve、Wu Kay L. H.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 巻: 316 号: 4 ページ: E622-E634
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00408.2018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aquaporin-4-dependent glymphatic solute transport in the rodent brain (2018)
  • 著者名/発表者名: H. Mestre*, LM. Hablitz*, ALB. Xavier*, W. Feng*, W. Zou*, T. Pu*, H. Monai*, G. Murlidharan*, RM. Castellanos Rivera*, MJ. Simon*, MM. Pike*, V. Pla*, T. Du*, BT. Kress*, X. Wang, BA. Plog, AS. Thrane, I. Lundgaard, Y. Abe, M. Yasui, JH. Thomas, M. Xiao, H. Hirase, A. Asokan, JJ. Iliff, M. Nedergaard
  • 雑誌名: eLife 巻: 7
  • DOI: 10.7554/elife.40070
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Heterogeneity of astrocytes in glycogen distribution and calcium dynamics (2019)
  • 著者名/発表者名: 平瀬 肇
  • 学会等名: 第42回日本神経科学年会Neuro2019
  • 国際学会
• [学会発表] Astrocytic GPCR Activation in Behaving and Stroke Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: 平瀬 肇
  • 学会等名: Gordon Conference on Glial Biology: Functional Interactions Among Glia and Neurons
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Adrenergic receptor antagonism provides neuroprotection and facilitates rfecovery from cortical spreading depression/depolarization (2018)
  • 著者名/発表者名: 平瀬 肇
  • 学会等名: 第23回グリア研究会
  • 招待講演
• [備考] 心理状態に応じて変化するグリア細胞の活性化様式を発見
  • URL: https://www.riken.jp/press/2020/20200204_1/index.html
• [備考] クリアランスによる脳卒中後の損傷拡大の抑制
  • URL: https://www.riken.jp/press/2019/20190520_3/index.html