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非天然機能性分子生合成のために、新触媒酵素のAI設計・創製ツールの開発

公募研究

研究領域生物合成系の再設計による複雑骨格機能分子の革新的創成科学
研究課題/領域番号 19H04633
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 理工系
研究機関北海道大学

研究代表者

姚 閔  北海道大学, 先端生命科学研究院, 教授 (40311518)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
2020年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2019年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
キーワード酵素設計 / DeepLearning / ソフトウェア開発 / 非天然機能性分子の生合成 / AI / Ligand-based / Reaction-based / 酵素による有機合成 / 酵素改変 / 構造生物学 / 非天然機能性分子生合成
研究開始時の研究の概要

本研究は、非天然型フェニレフリンの生合成経路の構築をモデルにして、天然に存在する酵素を非天然機能性分子の生合成に必要な酵素へ改変する人工知能(AI)設計・創製ツール(ソフトウェア)を開発する。このツールには、反応と基質の両方から、それぞれ改変に適用できる候補酵素群を探索する。さらに、PDBに登録された結晶構造から構築した学習用のニューロンネットワークを用いて、人間の処理能力を超える、変異体のAI設計を実現する。

研究実績の概要

生物合成系の再設計による機能分子の革新的創製を実現するための一つの戦略は、天然酵素を利用して非天然型機能分子の生合成経路を創成することである。そこで、天然酵素から基質に対する特異性と汎用性を持つ酵素へ改変をしなければならない。本研究は、非天然型フェニレフリンの生合成経路の構築をモデルにして、生合成経路における酵素改変の人工知能(AI)設計・創製ツールの開発である。本ツールはReaction-basedとligand-based設計法を融合したAI学習をしながら、人間の処理能力をはるかに超える残基間のネットワーク的な相互作用を考慮する酵素変異を設計する。成功すれば、触媒反応をそのまま利用しながら、多様な基質に適用できる新規酵素の開発が容易になり、変異体の試行錯誤実験量を軽減し、非天然型生合成系の合理的再構築のため、自由自在に酵素改変が可能になることが期待できる。
令和2年度には、昨年度構築したディープニューラルネットワーク(DNN)の評価・改良を行った。まず、タンパク質とリガンド分子間の結合分析のパフォーマンスを評価するために、Area Under the Curve (AUC)を計算した。その結果、PDB-bindのデータに対して、DNN分析能力のAUC値は0.9795(最大は1)となっていた。次に、結合環境の特徴を抽出し、リガンド結合部位の構造情報をDNNに加えた。改良後のDNNのAUC値は0.9844に上昇した。また、他の既存予測方法と比較するため、標準データベースDUD-Eを使用してテストした結果、私たちのシステムがトップレベルのパフォーマンスを持つことを示した。さらに、実際の4つのタンパク質を用いて分析し、そのうち、2個のタンパク質の予測に成功した。失敗した実例について、リガンドのサイズが十分な大きさではないため、化合物表面から半径4Åの結合環境が足りないことは主な原因と考えられる。今後、システムを改良しながら、変異体の設計開発を進めていく。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 2件) 備考 (2件)

  • [国際共同研究] Yunnan Minzu University/City University of Hong Kong(中国)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [雑誌論文] Molecular Basis for the Biosynthesis of an Unusual Chain-Fused Polyketide, Gregatin A2020

    • 著者名/発表者名
      Wang Wei-Guang、Wang Hang、Du Lian-Qiong、Li Min、Chen Lin、Yu Jian、Cheng Gui-Guang、Zhan Meng-Tao、Hu Qiu-Fen、Zhang Lihan、Yao Min、Matsuda Yudai
    • 雑誌名

      Journal of the American Chemical Society

      巻: 142 号: 18 ページ: 8464-8472

    • DOI

      10.1021/jacs.0c02337

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Crystal structures clarify cofactor binding of plant tyrosine decarboxylase2020

    • 著者名/発表者名
      Wang Hang、Yu Jian、Satoh Yasuharu、Nakagawa Yusuke、Tanaka Ryusuke、Kato Koji、Yao Min
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 523 号: 2 ページ: 500-505

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.12.077

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Ligand-protein interaction analysis based on deep learning2020

    • 著者名/発表者名
      Zhizhen Xu, Jian Yu, Toyoyuki Ose, Min Yao
    • 学会等名
      第6回北大・部局横断シンポジウム
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Characterization and ligand-binding manner of EHEP and BGL for producing biofuel from brown algae2020

    • 著者名/発表者名
      Xiaomei Sun,Yuxin Ye, Naofumi Sakurai, Koji Kato, Jian Yu, KeizoYuasa, Akihiko Tsuji, Min Yao
    • 学会等名
      令和2年度日本結晶学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Ligand-protein interaction analysis based on deep learning2020

    • 著者名/発表者名
      許至真, 于健, 尾瀬農之, 姚閔
    • 学会等名
      令和2年度日本結晶学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 「非天然機能性分子生合成のための,新触媒酵素のAI設計・創製ツールの開発」2019

    • 著者名/発表者名
      姚閔
    • 学会等名
      新学術領域研究(研究領域提案型)平成28~32年度生物合成系の再設計による複雑骨格機能分子の革命的創成科学「生合成リデザイン」第六回公開シンポジウム
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Elucidation of substrate recognition mechanism of aromatic amino acid decarboxylase2019

    • 著者名/発表者名
      Hang Wang, Yusuke Nakagawa, Yasuharu Satoh, Koji Kato, Jian Yu, Toyoyuki Ose and Min Yao
    • 学会等名
      第3回新学術領域研究「生合成リデザイン」若手シンポジウム
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Elucidation of substrate recognition mechanism of aromatic amino acid decarboxylase2019

    • 著者名/発表者名
      Hang Wang, Yusuke Nakagawa, Yasuharu Satoh, Jian Yu, Toyoyuki Ose and Min Yao
    • 学会等名
      7th International Life-Science Symposium(ILSS)
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Ligand-protein interaction analysis based on deep learning2019

    • 著者名/発表者名
      Zhizhen Xu, Jian Yu and Min Yao
    • 学会等名
      7th International Life-Science Symposium(ILSS)
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [備考] 北海道大学X線構造生物学研究室

    • URL

      http://altair.sci.hokudai.ac.jp/g6/

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] 研究室ホームページ

    • URL

      http://altair.sci.hokudai.ac.jp/g6/

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2021-12-27  

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