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糸状菌未開拓マクロライド生合成経路の再構築と再設計による新規抗生物質シーズの開拓

公募研究

研究領域生物合成系の再設計による複雑骨格機能分子の革新的創成科学
研究課題/領域番号 19H04642
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 理工系
研究機関東北大学

研究代表者

浅井 禎吾  東北大学, 薬学研究科, 教授 (60572310)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
2020年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2019年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
キーワード天然物 / マクロライド / 生合成 / 合成生物学 / 糸状菌 / 活性天然物 / ポリケタイド / 異種発現 / ゲノムマイニング / 天然物化学 / 二次代謝物
研究開始時の研究の概要

本研究では、新たな医薬資源の開拓、特に新しい抗生物質の開発を目的として、麹菌異種発現系を基盤とする糸状菌未開拓脂肪族マクロライド生合成経路の網羅的な再構築と再設計を実施し、環サイズや修飾様式の点で多様性に富む天然型/非天然型化合物群を創生する。さらに、本研究で発見した酵素に関して、精密解析に基づく機能改変により脂肪族マクロライド多様性を拡大する。

研究実績の概要

本研究では、糸状菌のゲノム上に存在する、マクロライド生合成遺伝子クラスターの探索とそれらを活用する新しい物質創製研究を展開することを目的として行った。まず、利用するマクロライド天然物を獲得するために、以前等研究室で見出した糸状菌の大環状ポリエンマクロライド生合成遺伝子のアミノ酸配列を指標とするゲノムマイニングを行った。その結果、150種以上の菌株のゲノム上に250以上の推定マクロライド生合成遺伝子クラスターを発見した。それらについて、倍オインフォマティクスを用いてクラスターを解析すると、GPI-ホスホエタノールアミン転移酵素と相同性を示す酵素を含むユニークな一群のクラスターを発見した。その中で、Aspergillus kawachiiとColletotrichum incanumのゲノム上に存在するAkmlクラスターとCimlクラスターについて、麹菌異種発現系を用いてそれぞれ再構築した。得られた形質転換株を培養することで、Akmlクラスターからは24員環構造にホスホエタノールアミンが付加したマクロライドの、Cimlクラスターでは、22員環構造にホスホコリンが付加したマクロライドの生合成が確認された。次に、それぞれのクラスターの修飾段階をコードする酵素と、マクロライド骨格形成に関わる酵素の組み合わせを人為的に変換したクラスターを再設計し麹菌で発現させた。その結果、天然にはコードされていない修飾様式のマクロライド天然物の創製に成功した。得られた新規マクロライドに関して、種々の抗菌活性試験を行った結果、非結核性抗酸菌に対して抗菌活性を示す化合物を見出した。現在、本研究で見出したマクロライド生合成資源を活用したさらなる天然物創製研究を実施している。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件、 招待講演 3件)

  • [雑誌論文] Synthetic biology based construction of biological activity-related library focused on fungal decalin-containing diterpenoid pyrones2020

    • 著者名/発表者名
      1.Tsukada K, Shinki S, Kaneko A, Murakami K, Irie K, Murai M, Miyoshi H, Dan S, Kawaji K, Hayashi H, Kodama E, Hori A, Salim E, Kuraishi T, Hirata N, Kanda Y, Asai T.
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 11 号: 1 ページ: 1830-1830

    • DOI

      10.1038/s41467-020-15664-4

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Genome Mining-Based Discovery of Fungal Macrolides Modified by glycosylphosphatidylinositol (GPI)?Ethanolamine Phosphate Transferase Homologues2020

    • 著者名/発表者名
      Morishita Yohei、Aoki Yu、Ito Mei、Hagiwara Daisuke、Torimaru Kensho、Morita Daichi、Kuroda Teruo、Fukano Hanako、Hoshino Yoshihiko、Suzuki Masato、Taniguchi Tohru、Mori Keiji、Asai Teigo
    • 雑誌名

      Organic Letters

      巻: 22 号: 15 ページ: 5876-5879

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.0c01975

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Synthetic-biology-based discovery of fungal macrolide from Macrophomina phaseolina.2020

    • 著者名/発表者名
      Morishita, Y., Sonohara, T., Taniguchi, T., Adachi, K., Fujita, M., Asai, T.
    • 雑誌名

      Org. Biomol. Chem.

      巻: 18 ページ: 2813-2816

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Post-genomic approach based discovery of alkylresorcinols from a cricket-associated fungus, Penicillium soppi2019

    • 著者名/発表者名
      Kaneko, A., Morishita, Y., Tsukada, K., Taniguchi, T., Asai, T.
    • 雑誌名

      Org. Biomol. Chem.

      巻: 17 号: 21 ページ: 5239-5243

    • DOI

      10.1039/c9ob00807a

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Discovery of Fungal Polyene Macrolides via a Postgenomic Approach Reveals a Polyketide Macrocyclization by trans-Acting Thioesterase in Fungi2019

    • 著者名/発表者名
      Morishita Yohei、Zhang Huiping、Taniguchi Tohru、Mori Keiji、Asai Teigo
    • 雑誌名

      Organic Letters

      巻: 21 号: 12 ページ: 4788-4792

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.9b01674

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] ホスホエタノールアミン転移酵素を指標とする糸状菌マクロライドのポストゲノム型探索研究2020

    • 著者名/発表者名
      森下陽平、青木優、伊藤芽衣、森啓二、谷口透、浅井禎吾
    • 学会等名
      第62回天然有機化合物討論会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Post-genomic discovery of fungal natural products based on genome mining and heterologous expression2020

    • 著者名/発表者名
      Teigo Asai
    • 学会等名
      Cutting-edge natural product chemistry -next generation biomolecule redesign-
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Genome mining and heterologous biosynthesis of fungal aliphatic macrolide natural products2020

    • 著者名/発表者名
      Yohei Morishita, Teigo Asai.
    • 学会等名
      3rd International Conference on Natural Product Discovery and Development in the Genomic Era
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 糸状菌ゲノム情報を活用するポストゲノム型天然物探索研究2019

    • 著者名/発表者名
      浅井禎吾
    • 学会等名
      第102回日本細菌学会関東支部総会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 糸状菌ゲノム情報に基づくポストゲノム型天然物探索研究2019

    • 著者名/発表者名
      浅井禎吾
    • 学会等名
      第 66 回日本放線菌学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2021-12-27  

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