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大環状ペプチド人工生合成系を基盤とした生理活性中分子ライブラリーの構築

公募研究

研究領域生物合成系の再設計による複雑骨格機能分子の革新的創成科学
研究課題/領域番号 19H04664
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 理工系
研究機関近畿大学

研究代表者

石川 文洋  近畿大学, 薬学部, 講師 (50631553)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
2020年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2019年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
キーワード非リボソームペプチド合成酵素 / アデニル化酵素 / 生合成 / 分子プローブ / 非天然型ペプチド / 天然物生合成 / ペプチド / 化合物ライブラリー / 大環状ペプチド / ライブラリー
研究開始時の研究の概要

天然物由来ペプチド系抗生物質を人工的にライブラリー化することができれば,新しい抗生物質の持続的な発見が期待できる.しかしながら,天然物からの抽出法や化学合成のみでは,多様性のあるライブラリーを構築することは極めて困難である.本研究では、非天然型環状ペプチド骨格の効率的な生合成系を確立し,有機合成化学を組み合わせ,天然物由来ペプチド系化合物の人工ライブラリーを構築し,薬剤耐性菌に対する創薬を実現する.

研究実績の概要

ペプチド系天然物の多くは, 非リボソームペプチド合成酵素 (NRPS) により生合成される. NRPS によるペプチド合成には, 20種類のタンパク質性アミノ酸以外に, 非タンパク質性アミノ酸も使える利点があり, 創薬への期待が高い. しかしながらNRPSは, アミノ酸を選別するアデニル化酵素の基質特異性の高さから, 様々な種類のペプチドを含む化合物ライブラリーの構築には適していないとされている. 一因として, 実験事実に基づいたアデニル化酵素の酵素化学的性質 (基質認識の厳密性と寛容性) の理解が乏しいことが挙げられる. また, NRPSは複数の酵素ドメインが繋がった超巨大タンパク質 (Mw: 300-1600 kDa) として存在している. このようなタンパク質を活性型として発現・精製することは, 簡単なことではない. いかなるタンパク質であっても, 本来の機能をもって自在に発現できる遺伝子発現系を構築することが理想であるが, 実現するのはまだまだ難しい. そこで, これら問題を一挙に解決できる基盤技術を開発した. 本技術はアデニル化酵素選択的ラベル化剤を活用し, 内在的に発現するすべてのNRPS アデニル化酵素の基質特異性に関する情報を速やかに読み出す技術である (Activity-based protein profiling of NRPSs, ABPP-NRPSs). 本年度は, グラミジンS生合成系をモデルに, ABPP-NRPSs を物質生産と連結することで, 既知化合物1個, 新規化合物4つの創製に成功した. また, 1つの非タンパク質性アミノ酸のグラミシジンS骨格への導入に成功した. さらに, 有機合成化学を組み合わせることで, グラミシジンS骨格中の非タンパク質性アミノ酸を修飾することに成功した。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 研究成果

    (38件)

すべて 2021 2020 2019 その他

すべて 雑誌論文 (12件) (うち査読あり 12件) 学会発表 (23件) (うち国際学会 5件、 招待講演 4件) 備考 (3件)

  • [雑誌論文] Elongation of the side chain by linear alkyl groups increases the potency of salacinol, a potent α-glucosidase inhibitor from the Ayurvedic traditional medicine “Salacia,” against human intestional maltase2021

    • 著者名/発表者名
      Katsuki Takashima, Mika Sakano, Eri Kinouchi, Shinya Nakamura, Shinsuke Marumoto, Fumihiro Ishikawa, Kiyofumi Ninomiya, Isao Nakanishi, Toshio Morikawa,* Genzoh Tanabe*
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem. Lett.

      巻: 33 ページ: 127751-127751

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ligand compatibility of salacinol-type α-glucosidase inhibitors toward family GH312021

    • 著者名/発表者名
      Fumihiro Ishikawa, Aiko Hirano, Yuuto Yoshimori, Kana Nishida, Shinya Nakamura, Katsuki Takashima, Shinsuke Marumoto, Kiyofumi Ninomiya, Isao Nakanishi, Weijia Xie, Toshio Morikawa, Osamu Muraoka, Genzoh Tanabe*
    • 雑誌名

      RSC Adv.

      巻: 11 ページ: 3221-3225

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mutational biosynthesis of hitachimycin analogs controlled by the β-amino acid-;selective adenylation enzyme HitB2021

    • 著者名/発表者名
      Fumitaka Kudo,* Sotaro Takahashi, Akimasa Miyanaga, Yuichiro Nakazawa, Kota Nishino, Yuki Hayakawa, Koichi Kawamura, Fumihiro Ishikawa, Genzoh Tanabe, Naeko Iwai, Takeo Usui, Tadashi Eguchi*
    • 雑誌名

      ACS Chem. Biol.

      巻: 16 ページ: 539-547

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Activity, binding, and modeling studies of a reprogrammed aryl acid adenylation domain with an enlarged substrate binding site2021

    • 著者名/発表者名
      Fumihiro Ishikawa,* Hinano Kitayama, Shinya Nakamura, Katsuki Takashima, Isao Nakanishi, Genzoh Tanabe*
    • 雑誌名

      Chem. Pharm. Bull.

      巻: 69 ページ: 222-225

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Discovery of new benzhydrol biscarbonate esters as potent and selective apoptosis inducers of human melanoma cells: SAR studies on an ERK MAPK signaling modulator, ACA-282020

    • 著者名/発表者名
      Ryosuke Sato, Naoya Hamada, Ami Yamada, Fumihiro Ishikawa, Teruaki Takasaki, Genzoh Tanabe,* Reiko Sugiura*
    • 雑誌名

      Bioorg. Chem.

      巻: 103 ページ: 104137-104137

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Probing the compatibility of an enzyme-linked immunosorbent assay toward the reprogramming of nonribosomal peptide synthetase adenylation domains2020

    • 著者名/発表者名
      Fumihiro Ishikawa,* Maya Nohara, Katsuki Takashima, Genzoh Tanabe*
    • 雑誌名

      ChemBioChem

      巻: 21 ページ: 3056-3061

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Precise probing of residue roles by NRPS code swapping: mutation, enzymatic characterization, modeling, and substrate promiscuity of aryl acid adenylation domains2020

    • 著者名/発表者名
      Fumihiro Ishikawa,* Maya Nohara, Shinya Nakamura, Isao Nakanishi, Genzoh Tanabe*
    • 雑誌名

      Biochemistry

      巻: 59 ページ: 351-363

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Facile synthesis of neokotalanol, a potent α-glycosidase inhibitor isolated from the Ayurvedic traditional medicine "Salacia"2019

    • 著者名/発表者名
      Genzoh Tanabe,* Satoshi Ueda, Kazuho Kurimoto, Naoki Sonoda, Shinsuke Marumoto, Fumihiro Ishikawa, Weijia Xie, Osamu Muraoka
    • 雑誌名

      ACS Omega

      巻: 4 ページ: 7533-7542

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chemical strategies for visualizing and analyzing endogenous nonribosomal peptide synthetase (NRPS) megasynthetases2019

    • 著者名/発表者名
      Fumihiro Ishikawa,* Genzoh Tanabe*
    • 雑誌名

      ChemBioChem

      巻: 20 ページ: 2032-2040

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] An engineered aryl acid adenylation domain with an enlarged substrate binding pocket2019

    • 著者名/発表者名
      Fumihiro Ishikawa,* Akimasa Miyanaga, Hinano Kitayama, Shinya Nakamura, Isao Nakanishi, Fumitaka Kudo, Tadashi Eguchi, Genzoh Tanabe*
    • 雑誌名

      Anger. Chem. Int. Ed.

      巻: 58 ページ: 6906-6910

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Activity-based protein profiling of non-ribosomal peptide synthetases2019

    • 著者名/発表者名
      Fumihiro Ishikawa,* Genzoh Tanabe, Hideaki Kakeya*
    • 雑誌名

      Curr. Top. Microbiol. Immunol.

      巻: 420 ページ: 321-349

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 化学標識法を用いた非リボソームペプチド合成酵素の活性検出と機能解析2019

    • 著者名/発表者名
      今野 翔, 石川 文洋,* 掛谷 秀昭*
    • 雑誌名

      日本ケミカルバイオロジー学会機関誌「ケミカルバイオロジー(Chemical Biology)」

      巻: 12 ページ: 3-7

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 拡張型基質結合部位をもつアデニル化酵素の二置換安息香酸誘導体への基質許容性2021

    • 著者名/発表者名
      野原 麻耶, 石川 文洋, 高島 克輝, 田邉 元三
    • 学会等名
      日本薬学会第 141 年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 安息香酸誘導体選択的アデニル化酵素の基質特異性を制御するNRPSコードの生化学的解析2021

    • 著者名/発表者名
      石川 文洋, 野原 麻耶, 中村 真也, 高島 克輝, 仲西 功, 田邉 元三
    • 学会等名
      日本薬学会第 141 年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] タイ天然物 “Melodorum” 由来ブテノリド類の網羅的合成およびメラニン産生抑制作用の検討2021

    • 著者名/発表者名
      田邉 元三, 塩谷 友梨, 高島 克輝, 森川 敏生, 二宮 清文, 石川 文洋
    • 学会等名
      日本薬学会第 141 年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] スルフィドのジアステレオ選択的分子内環化反応を利用したアーユルベーダ天然薬物“サラシア”由来α-グルコシダーゼ阻害剤 neokotalanolの全合成2021

    • 著者名/発表者名
      高島 克輝, 小林 祐喜, 石川 文洋, 丸本 真輔, 田邉 元三
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 矛を磨いた10年 於 大阪府大→UCSD→京都大→近畿大2020

    • 著者名/発表者名
      石川 文洋
    • 学会等名
      第6回関西薬学シンポジウム: 化学系の若い力
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 人工アデニル化酵素の設計、機能、構造解析2020

    • 著者名/発表者名
      石川 文洋, 野原 摩耶, 高島 克輝, 田邉 元三
    • 学会等名
      第70回日本薬学会関西支部大会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] アーユルベーダ天然薬物“サラシア”由来α-グルコシダーゼ阻害剤 neokotalanolの簡便かつ効率的な合成2020

    • 著者名/発表者名
      高島克輝, 石川文洋, 丸本 真輔, 田邉元三
    • 学会等名
      第70回日本薬学会関西支部大会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] スルフィドのジアステレオ選択的分子内環化反応を利用したアーユルベーダ天然薬物“サラシア”由来α-グルコシダーゼ阻害剤neokotalanolの全合成2020

    • 著者名/発表者名
      高島 克輝, 小林 祐喜, 石川 文洋, 丸本 真輔, 田邉 元三
    • 学会等名
      第62回天然有機化合物討論
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] An engineered aryl acid adenylating enzyme with an enlarged substrate binding pocket2020

    • 著者名/発表者名
      Fumihiro Ishikawa
    • 学会等名
      2nd German-Japanese Symposiumu on Natural Product Biosynthesis
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] A reprogrammed aryl acid adenylation domain with an enlarged substrate binding pocket2020

    • 著者名/発表者名
      Fumihiro Ishikawa
    • 学会等名
      日本薬学会第 140 年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] タイ天然薬物 "Melodorum" 由来ブテノリド類の合成およびそのメラニン産生抑制活性評価2020

    • 著者名/発表者名
      塩谷 友梨, 石川 文洋, 森川 敏生, 二宮 清文, 田邉 元三
    • 学会等名
      日本薬学会第 140 年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 拡張型基質結合部位を有するアデニル化酵素の基質許容性2020

    • 著者名/発表者名
      野原 摩耶, 石川 文洋, 田邉 元三
    • 学会等名
      日本薬学会第 140 年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 大環状ペプチド人工生合成系を基盤とした生理活性中分子ライブラリーの構築2019

    • 著者名/発表者名
      石川 文洋
    • 学会等名
      新学術領域研究 (研究領域提案型) 生物合成系の再設計による複雑骨格機能分子の革新的創成科学, 第7回公開シンポジウム
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] タイ天然薬物 Melodorum fruticosum 由来, メラニン産生抑制活性ブテノリド類の合成およびその活性評価2019

    • 著者名/発表者名
      塩谷 友梨, 石川 文洋, 田邉 元三
    • 学会等名
      第69回日本薬学会関西支部総会・大会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] アーユルヴェーダ植物“サラシア”由来, α-グルコシダーゼ阻害剤, ネオコタラノールの合成2019

    • 著者名/発表者名
      林 紗也子, 石川 文洋, 田邉 元三
    • 学会等名
      第69回日本薬学会関西支部総会・大会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 拡張型基質結合部位を有するアデニル化酵素の機能解析2019

    • 著者名/発表者名
      野原 摩耶, 石川 文洋, 田邉 元三
    • 学会等名
      第69回日本薬学会関西支部総会・大会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] アデニル化酵素のエンジニアリングによる拡張型基質結合部位の設計,機能,構造解析2019

    • 著者名/発表者名
      石川 文洋, 宮永 顕正, 北山 陽菜乃, 工藤 史貴, 江口 正, 田邉 元三
    • 学会等名
      第69回日本薬学会関西支部総会・大会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] アデニル化酵素のエンジニアリングによる基質許容性の拡張および構造的基盤2019

    • 著者名/発表者名
      石川 文洋, 宮永 顕正, 北山 陽菜乃, 工藤 史貴, 江口 正, 田邉 元三
    • 学会等名
      第13回バイオ関連化学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] アデニル化酵素の基質結合部位の拡張および構造的基盤2019

    • 著者名/発表者名
      石川 文洋, 宮永 顕正, 北山 陽菜乃, 工藤 史貴, 江口 正, 田邉 元三
    • 学会等名
      第61回天然有機化合物討論会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Facile synthesis of neokotalanol, a potent α-glycosidase inhibitor isolated from the Ayurvedic traditional medicine “Salacia”2019

    • 著者名/発表者名
      Genzoh Tanabe, Satoshi Ueda, Kazuho Kurimoto, Naoki Sonoda, Shinsuke Marumoto, Fumihiro Ishikawa, Osamu Muraoka
    • 学会等名
      27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress (27th ISHC)
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Visualizing, analyzing, and reprogramming nonribosomal peptide synthetases2019

    • 著者名/発表者名
      Fumihiro Ishikawa
    • 学会等名
      niversity of California, San Diego (UCSD) (Host: Prof. Michael D. Burkart)
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Reprogramming aryl acid adenylation domains for non-native building blocks2019

    • 著者名/発表者名
      Fumihiro Ishikawa, Akimasa Miyanaga, Hinano Kitayama, Fumitaka Kudo, Tadashi Eguchi, Genzoh Tanabe
    • 学会等名
      ACS Fall National Meeting
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] アデニル化酵素の基質特異性の拡張および構造的基盤2019

    • 著者名/発表者名
      石川 文洋, 宮永 顕正, 北山 陽菜乃, 工藤 史貴, 江口 正, 田邉 元三
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第14回年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [備考] 近畿大学薬学部有機薬化学研究室

    • URL

      https://www.phar.kindai.ac.jp/orgchem/

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] 近畿大学薬学部有機薬化学研究室

    • URL

      https://www.phar.kindai.ac.jp/orgchem/index.html

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [備考] Researchmap

    • URL

      https://researchmap.jp/f_ishikawa/

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2021-12-27  

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