| 研究領域 | 生物合成系の再設計による複雑骨格機能分子の革新的創成科学 |
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| 研究課題/領域番号 |
19H04665
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
理工系
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| 研究機関 | 摂南大学 (2020)
国立研究開発法人理化学研究所 (2019) |
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研究代表者 |
加藤 直樹 摂南大学, 農学部, 准教授 (90442946)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
2020年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2019年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
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| キーワード | デカリン合成酵素 / [4+2]環化付加反応 / Diels-Alderase / 天然物生合成 / 糸状菌 / 環化付加反応 / デカリン / 不斉生合成 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
不斉中心に富んだ複雑な骨格は天然物の最たる特徴であり、その立体配置は生物活性と密接に関係している。天然物の生合成経路における不斉中心の立体制御メカニズムを解明し、自在に操ることが出来れば、非天然型骨格を有する新規機能性分子の創製が可能となる。本研究課題では、立体選択的[4+2]環化付加反応を触媒するデカリン合成酵素Fsa2が関与する生合成経路を対象に、酵素のX線結晶構造解析、計算化学に基づく直鎖状ポリエン基質の設計と生合成、改変生合成経路による新規デカリン誘導体創製の３つの課題に取り組み、「すべての不斉点を制御し、狙った立体配置のデカリン化合物を生合成的に作り分ける」の実現に挑戦する。
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| 研究実績の概要 |
不斉中心に富んだ複雑な骨格は天然物の最たる特徴であり、不斉中心の立体配置はその生物活性と密接に関係している。天然物の生合成経路における不斉中心の立体制御メカニズムを解明し、自在に操ることが出来れば、非天然型骨格を有する新規機能性分子の創製が可能となる。本研究課題では、Fsa2ファミリーデカリン合成酵素に特徴的な反応の立体選択性の理解とそれに基づく非天然型骨格を有する天然物誘創製を目指した。
抗HIV-1インテグラーゼ活性をもつエキセチンとその鏡像異性アナログであるフォマセチンの生合成に関与するFsa2とPhm7について、そのX線結晶構造を決定し、ドッキングシミュレーション、分子動力学計算、密度汎関数計算といった理論計算と、部位特異的変異導入と細胞抽出液を用いた酵素アッセイ系による生化学的解析を実施した。実験と理論計算との組み合わせた研究により、本酵素に特徴的である反応選択性の分子基盤、すなわち、２つの酵素のポケットに基質が互いに疑似的な鏡像異性のコンフォメーションでそれぞれ結合し，鏡像異性の関係にあるデカリン骨格が構築されることを明らかにした。また、cisデカリン化合物の生合成に関与するFsa2ホモログについては、複数の候補化合物を見出し、生合成解析を行った。cisデカリンとユニークな３環性のピロリジジノン骨格を部分構造に有するプロテアソーム阻害活性物質ピロリジラクトンについて、その生合成遺伝子クラスターを同定した。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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