神経回路の動的変化を司るシナプスオーガナイザー複合体のスクラップ＆ビルド調節原理

• 研究領域: スクラップ＆ビルドによる脳機能の動的制御
• 研究課題/領域番号: 19H04744
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 吉田 知之 富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (90372367)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円); 2020年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
• キーワード: シナプス形成 / シナプスオーガナイザー / シナプス / 神経回路 / 細胞接着分子

研究開始時の研究の概要

ニューレキシン(Nrxn)と2A型受容体チロシン脱リン酸化酵素 (LAR, PTPσ, PTPδ)は主要なシナプス前部オーガナイザーであり、シナプス後膜上のシナプス後部オーガナイザーとの間に特定の組み合わせでシナプスオーガナイザーコア複合体を形成することによってシナプスの分化誘導およびシナプス特性の決定を担う。本研究では、これらのシナプスオーガナイザーのコア複合体に働きかけて、複合体のスクラップ＆ビルド調節を担うスクラップ因子およびビルド因子を探索、同定する。また、スクラップ因子およびビルド因子の機能解析を通して、シナプスオーガナイザー複合体のスクラップ&ビルド調節機構を明らかにする。

研究実績の概要

脳の発達と機能発現はシナプスの形成と除去を伴う神経回路の動的変化によって支えられている。本研究ではシナプスの形成と除去を担うシナプスオーガナイザー複合体のスクラップ＆ビルド調節原理とその生理的意義の解明を目指した。シナプス誘導時のシナプスオーガナイザー複合体の構成因子を網羅的に探索するインターラクトーム解析法を開発し、シナプスオーガナイザーのコア複合体に付属する様々なタンパク質を同定した。これらの付属タンパク質の機能解析から、シナプスオーガナイザーのコア複合体の形成を促進する活性を持つ液性因子や、抑制する活性を持つ液性因子が含まれることが明らかになった。すなわち、これらの液性因子の働きによってシナプスオーガナイザー複合体のスクラップ＆ビルド調節が担われうことが示唆された。一方、コア複合体を形成する複数のシナプスオーガナイザー間に競合関係があることを見出した。例えば、シナプス前部のNeurexin (NRXN) と受容体チロシン脱リン酸化酵素PTPRDは共にシナプス後部のNeuroligin 3 (NLGN3) に対して競合的に結合する。実際の脳内において、NRXN-NLGN3複合体が増加するとPTPRD-NLGN3複合体が壊され、NRXN-NLGN3複合体が減少するとPTPRD-NLGN3複合体が形成されること見出した。それぞれの複合体の結晶構造比較とゲノム編集技術を用いて、NRXN-NLGN3複合体の形成を選択的に障害したマウスを作出したところ、このマウスは社会性行動の増加を示した。一方、PTPRD-NLGN3複合体の形成を選択的に障害したマウスでは社会性行動が減少した。このことから、NLGN3を含むシナプスオーガナイザー複合体のスクラップ＆ビルド調節が社会性発達に重要な役割を持つことが明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Canonical versus non-canonical transsynaptic signaling of neuroligin 3 tunes development of sociality in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Yamagata A, Imai A, Kim J, Izumi H, Nakashima S, Shiroshima T, Maeda A, Iwasawa-Okamoto S, Azechi K, Osaka F, Saitoh T, Maenaka K, Shimada T, Fukata Y, Fukata M, Matsumoto J, Nishijo H, Takao K, Tanaka S, Okabe S, Tabuchi K, Uemura T, Mishina M, Mori H & Fukai S
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 1848-1848
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22059-6
  • NAID: 120006996978
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional characterization of rare NRXN1 variants identified in autism spectrum disorders and schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka Kanako、Yoshida Tomoyuki、Kawabata Takeshi、Imai Ayako、Mori Hisashi、Kimura Hiroki、Inada Toshiya、Okahisa Yuko、Egawa Jun、Usami Masahide、Kushima Itaru、Morikawa Mako、Okada Takashi、Ikeda Masashi、Branko Aleksic、Mori Daisuke、Someya Toshiyuki、Iwata Nakao、Ozaki Norio
  • 雑誌名: Journal of Neurodevelopmental Disorders 巻: 12 号: 1 ページ: 25-25
  • DOI: 10.1186/s11689-020-09325-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics of internalization of NMDA-type GluRs with antibodies to GluN1 and GluN2B (2020)
  • 著者名/発表者名: Yukitoshi Takahashi, Shigeko Nishimura, Emiko Takao, Risa Kasai, Kaoru Enokida, Kuniko Ida, Masataka Fukuoka, Takayoshi Koike, Hiroo Omatsu, Tokito Yamaguchi, Shiho Takano, Tomoyuki Yoshida, Hisashi Mori
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 349 ページ: 577427-577427
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2020.577427
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of type IIa receptor protein tyrosine phosphatases as synaptic organizers (2020)
  • 著者名/発表者名: Shuya Fukai, Tomoyuki Yoshida
  • 雑誌名: FEBS Journal 巻: - 号: 24 ページ: 6913-6926
  • DOI: 10.1111/febs.15666
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TBX5 R264K acts as a modifier to develop dilated cardiomyopathy in mice independently of T-box pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyao N., Hata Y., Izumi H., Nagaoka R., Oku Y., Takasaki I., Ishikawa T., Takarada S., Okabe M., Nakaoka H., Ibuki K., Ozawa S., Yoshida T., Hasegawa H., Makita N., Nishida N., Mori H., Ichida F., Hirono K.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 4 ページ: 0227393-0227393
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0227393
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural insights into selective interaction between type IIa receptor protein tyrosine phosphatases and Liprin-α (2020)
  • 著者名/発表者名: Wakita Maiko、Yamagata Atsushi、Shiroshima Tomoko、Izumi Hironori、Maeda Asami、Sendo Mizuki、Imai Ayako、Kubota Keiko、Goto-Ito Sakurako、Sato Yusuke、Mori Hisashi、Yoshida Tomoyuki、Fukai Shuya
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 649-649
  • DOI: 10.1038/s41467-020-14516-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of collagen XXV and its putative receptors PTP s/d in intramuscular motor innervation and congenital cranial dysinnervation disorder (2019)
  • 著者名/発表者名: Haruka Munezane, Hiroaki Oizumi, Tomoko Wakabayashi, Shu Nishio, Tomoko Hirasawa, Takashi Sato, Akihiro Harada, Tomoyuki Yoshida, Takahiro Eguchi, Yuji Yamanashi, Tadafumi Hashimoto, Takeshi Iwatsubo
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 29 号: 13 ページ: 4362-4376
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.11.112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] マイクロエクソンの取捨選択調節が作り出す脳神経回路の設計図 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉田 知之
  • 学会等名: 第7回先進イメージング医学研究会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] グルホシネートばく露に伴う中枢神経系への影響評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 和泉 宏謙, 出村 舞奈, 今井 彩子, 吉田 知之, 小川 良平, 森 寿
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 微小電極とニューロンの分子特異的な接合にむけて (2020)
  • 著者名/発表者名: 金 三英, Hamid Sm. Ahasanul, 今康 身依子, 吉田 知之, 筒井 秀和
  • 学会等名: 第97回日本生理学会大会
• [学会発表] 大脳皮質神経細胞の電気刺激によるPtpd遺伝子の微小エクソン選択調節 (2020)
  • 著者名/発表者名: 出村 舞奈, 今井 彩子, 田端 俊英, 森 寿, 吉田 知之
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部第38回大会
• [学会発表] Structural basis of selective interaction between Iia RPTP and Liprin (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Yamagata, Tomoyuki Yoshida, Shuya Fukai
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] Microexon splicing of Ptprd gene controls locomotor activity and social behavior (2020)
  • 著者名/発表者名: Ayako Tabata-Imai, Mizuki Sendo, Hironori Izumi, Keizo Takao, Hisashi Mori, Tomoyuki Yoshida
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] 大脳皮質神経細胞の電気刺激によるPtprd遺伝子微小エクソンの選択的スプライシング調節 (2020)
  • 著者名/発表者名: 出村 舞奈, 今井 彩子, 田端 俊英, 森 寿, 吉田 知之
  • 学会等名: 第67回中部日本生理学会
• [学会発表] D-serineは脊索動物ホヤの変態時に表皮細胞からの細胞外基質の分泌を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: Krasovec Gabriel, 保住 暁子, 吉田 知之, 濱田 麻友子, 白石 慧, 佐竹 炎, 堀江 健生, 森 寿, 笹倉 靖徳
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会
• [学会発表] シナプスオーガナイザーPtprd遺伝子の微小エクソン選択調節の生理的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 仙道水月、和泉宏謙、今井彩子、高雄啓三、森寿、吉田知之
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部第37回大会
• [学会発表] Distinct roles of canonical and non-canonical synaptogenic signaling of neuroligin 3 (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T,Imai-Tabata A, Yamagata A, Izumi H, Shiroshima T, Kim J, Fukata M, Takao K, Mori H, S.Fukai
  • 学会等名: NEURO2019
  • 国際学会
• [学会発表] Structural basis of the transsynaptic complex between IIa protein tyrosine phosphatase and postsynaptic organizers (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamagata A, Goto-Ito S, Sato Y, Shiroshima T, Maeda A, Yoshida T, Uemura T, Fukai S.
  • 学会等名: NEURO2019
  • 国際学会
• [備考] 富山大学分子神経科学講座ホームページ
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/molneurosci/kousei/pg157.html
• [備考] 富山大学大学院生命融合科学教育部ホームページ
  • URL: https://www.ils.u-toyama.ac.jp