オリゴデンドロサイト前駆細胞局所活動による軸索制御

• 研究領域: スクラップ＆ビルドによる脳機能の動的制御
• 研究課題/領域番号: 19H04753
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 名古屋大学 (2020); 神戸大学 (2019)
• 研究代表者: 和氣 弘明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90455220)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2020年度)
• 配分額: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円); 2020年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: オリゴデンドロサイト / 髄鞘化 / 神経回路活動 / 軸索 / 生体イメージング / 髄鞘 / 神経回路

研究開始時の研究の概要

オリゴデンドロサイト(OC)およびその前駆細胞(OPC)は髄鞘化を担う細胞である。OCおよびOPCの活動が２光子顕微鏡を用いて生体で明らかになってくると、実際に考えられていたよりもOCおよびOPCは複雑な活動動態を示すことが分かった。そこで本研究では、OCおよびOPCの突起局所の活動の生理的特性を明らかにすることで、「OCおよびOPCはどの様な活動を示すのか」その機能的意義を検証することで「なぜその脳機能にOCおよびOPCの活動が必要なのか」という疑問を紐解く。さらにこの局所活動が入れ替わることで高次脳機能に必要な軸索活動の（スクラップアンドビルド）を誘導すると仮定し、研究を進める。

研究実績の概要

本研究ではオリゴデンドロサイト(OC)およびその前駆細胞（OPC）による髄鞘化の制御機構を解明する研究である。これまで研究代表者らは神経活動依存的にOCが髄鞘化するメカニズムおよびその破綻による運動学習障害の神経回路基盤を明らかにしてきた。それを踏まえて、その機能的メカニズムを探るためにOC,OPCのカルシウム活動の生体イメージングと脳スライス標本を用いた電気生理学的手法を用いて検証した。化学遺伝学的手法を用いて、神経細胞活動を誘導した際にOC,OPCの突起のカルシウム活動頻度は増加し、これはATPに対する受容体であるP2X,Y受容体の阻害剤によって阻害されるがグルタミン酸受容体(AMPAR)の阻害剤であるCNQXでは阻害されなかった。一方で、オリゴデンドロサイトからパッチクランプし電気的記録をとると興奮性の電流はP2X,Y受容体およびCNQXで阻害されることから、グルタミン酸の伝達によって電気的な記録が誘導されることおよびこれによってP2X,Y受容体が活性化し、髄鞘化を促進することなどが示された。またアルツハイマー型認知機能障害モデルマウスにおいては神経細胞活動を、化学遺伝学的手法を用いて増加させてもOC,OPCの突起のカルシウム活動頻度は増加しないことから細胞障害や細胞死によって誘導されるATPがこれらの活動増加および髄鞘化の障害に関わっている可能性があることが示された。さらに髄鞘は脂質で構成されることからこの脂質成分の運動学習に伴う変化を質量分析顕微鏡で可視化したところ、スフィンゴミエリンが運動学習初期で増加し、後期相においてはグリコシドセラミドが増加してくることがわかった。さらに神経活動の解析によってスフィンゴミエリンはレバー引きに伴う神経活動の同期的記録に寄与することが明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] マウントサイナイ大学(米国)
• [国際共同研究] UNSW(オーストラリア)
• [雑誌論文] Pain induces stable, active microcircuits in the somatosensory cortex that provide a new therapeutic target. (2021)
  • 著者名/発表者名: 1.Okada T, Kato D, Nomura Y, Obata N, Quan X, Morinaga A, Yano H, Guo Z, Aoyama Y, Tachibana Y, Moorhouse AJ, Matoba O, Takiguchi T, Mizobuchi S and Wake H*.
  • 雑誌名: Science Advances. 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Myelin plasticity modulates neural circuitry required for learning and behavior. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato D, Wake H
  • 雑誌名: Neurosci Res. 巻: - ページ: 11-16
  • DOI: 10.1016/j.neures.2020.12.005
  • NAID: 120007185093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Maternal Immune activation induces sustained changes in fetal microglia motility (2020)
  • 著者名/発表者名: Ozaki K, Kato D, Ikegami A, Hashimoto A, Sugio S, Guo Z, Shibushita M, Tatematsu T, Haruwaka K, Moorhouse AJ, Yamada H, Wake H
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1 ページ: 21378-21378
  • DOI: 10.1038/s41598-020-78294-2
  • NAID: 120006954848
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Negative feedback control of neuronal activity by microglia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Badimon A, Strasburger HJ, Ayata P, Chen X, Nair A, Ikegami A, Hwang P, Chan AT, Graves SM, Uweru JO, Ledderose C, Kutlu MG, Wheeler MA, Kahan A, Ishikawa M, Wang YC, Loh YE, Jiang JX, Surmeier DJ, Robson SC, Junger WG, Sebra R, Calipari ES, Kenny PJ, Eyo UB, Colonna M, Quintana FJ, Wake H, Gradinaru V, Schaefer A.
  • 雑誌名: Nature 巻: 586 号: 7829 ページ: 417-423
  • DOI: 10.1038/s41586-020-2777-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transient microglial absence assists postmigratory cortical neurons in proper differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuki Hattori, Yu Naito, Yoji Tsugawa, Shigenori Nonaka, Hiroaki Wake, Takashi Nagasawa, Takaki Miyata
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 1631-1631
  • DOI: 10.1038/s41467-020-15409-3
  • NAID: 120006841707
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] YAP1 mediates survival of ALK-rearranged lung cancer cells treated with alectinib via pro-apoptotic protein regulation (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Takahiro、Ozasa Hiroaki、Aoki Wataru、Aburaya Shunsuke、Yamamoto Funazo Tomoko、Furugaki Koh、Yoshimura Yasushi、Yamazoe Masatoshi、Ajimizu Hitomi、Yasuda Yuto、Nomizo Takashi、Yoshida Hironori、Sakamori Yuichi、Wake Hiroaki、Ueda Mitsuyoshi、Kim Young Hak、Hirai Toyohiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 19-19
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13771-5
  • NAID: 120006782216
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Motor learning requires myelination to reduce asynchrony and spontaneity in neural activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato Daisuke、Wake Hiroaki、Lee Philip R.、Tachibana Yoshihisa、Ono Riho、Sugio Shouta、Tsuji Yukio、Tanaka Yasuyo H.、Tanaka Yasuhiro R.、Masamizu Yoshito、Hira Riichiro、Moorhouse Andrew J.、Tamamaki Nobuaki、Ikenaka Kazuhiro、Matsukawa Noriyuki、Fields R. Douglas、Nabekura Junichi、Matsuzaki Masanori
  • 雑誌名: Glia 巻: 68 号: 1 ページ: 193-210
  • DOI: 10.1002/glia.23713
  • NAID: 120006775953
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dual microglia effects on blood brain barrier permeability induced by systemic inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Haruwaka Koichiro、Ikegami Ako、Tachibana Yoshihisa、Ohno Nobuhiko、Konishi Hiroyuki、Hashimoto Akari、Matsumoto Mami、Kato Daisuke、Ono Riho、Kiyama Hiroshi、Moorhouse Andrew J.、Nabekura Junichi、Wake Hiroaki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 5816-5816
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13812-z
  • NAID: 120006786954
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Activity-Dependent Myelination (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato Daisuke、Wake Hiroaki
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol 巻: 1190 ページ: 43-51
  • DOI: 10.1007/978-981-32-9636-7_4
  • ISBN: 9789813296350, 9789813296367
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral splint ameliorates tic symptoms in patients with tourette syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakami Jumpei、Tachibana Yoshihisa、Akiyama Shigehisa、Kato Takafumi、Taniguchi Aya、Nakajima Yoshiaki、Shimoda Mao、Wake Hiroaki、Kano Yukiko、Takada Masahiko、Nambu Atsushi、Yoshida Atsushi
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 34 号: 10 ページ: 1577-1578
  • DOI: 10.1002/mds.27819
  • NAID: 120006799316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In Vivo Two-Photon Imaging of Microglial Synapse Contacts (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato Daisuke、Ikegami Ako、Horiuchi Hiroshi、Moorhouse Andrew J.、Nabekura Junichi、Wake Hiroaki
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 2034 ページ: 281-286
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-9658-2_20
  • ISBN: 9781493996575, 9781493996582
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physiological Implications of Microglia-Synapse Interactions (2019)
  • 著者名/発表者名: Wake Hiroaki、Horiuchi Hiroshi、Kato Daisuke、Moorhouse Andrew J.、Nabekura Junichi
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 2034 ページ: 69-80
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-9658-2_6
  • ISBN: 9781493996575, 9781493996582
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microglia: Lifelong modulator of neural circuits (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikegami Ako、Haruwaka Koichiro、Wake Hiroaki
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 3 号: 3 ページ: 173-180
  • DOI: 10.1111/neup.12560
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脳免疫細胞ミクログリアの生理機能と病態への寄与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 和氣弘明
  • 学会等名: 第41回日本炎症・再生医学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Physiological and pathological roles of creative destruction in the CNS. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki WAKE
  • 学会等名: Neuro 2020
  • 国際学会
• [学会発表] 神経細胞の計測・操作一体型顕微鏡の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 和氣弘明
  • 学会等名: Neuro 2020
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 解き明かされる環境依存的可変型ミクログリアの生理機能 (2020)
  • 著者名/発表者名: 和氣弘明
  • 学会等名: 神経化学会
• [学会発表] グリア細胞の生体内での挙動について (2020)
  • 著者名/発表者名: 和氣弘明
  • 学会等名: 日本臨床視覚生理学会
  • 招待講演