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細胞外環境との連携による染色体高次構造の変動を介した脳発生の制御

公募研究

研究領域脳構築における発生時計と場の連携
研究課題/領域番号 19H04779
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関大阪大学

研究代表者

藤田 幸  大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (60631215)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
2020年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2019年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
キーワード中枢神経系 / 脳 / 神経 / 中枢神経 / ゲノム
研究開始時の研究の概要

脳は情報ネットワークを構成する神経細胞や、その周囲環境を構成するグリア細胞からなる。発生期には神経細胞、グリア細胞の順番通りに細胞が産まれる。このような秩序正しい脳の発生過程はどのように制御されているのか。本研究では、細胞が産まれる過程でどのようにして分化に関わる遺伝子の発現が調節されているのか、明らかにする。

研究実績の概要

本研究では、神経幹細胞分化の過程においてクロマチンの立体的な構造がどのように変動し、発生の時間軸、場に即した遺伝子発現を実現しているのか、明らかにすることを目的に研究を進めた。脳の発生過程で、神経幹細胞から神経細胞やグリア細胞が順番に産み出されるタイミングは、種々の遺伝子の発現変動によって制御されている。特に、クロマチンの三次元的な構造はどのように変動し、発生の時間軸、場に即した遺伝子発現を実現しているのか、明らかにすることを目指した。中枢神経発生の過程では、ゲノム高次構造の変化を伴って、様々な遺伝子の発現が変動する。このようなクロマチン動態を制御する重要な因子として、染色体接着因子コヒーシンに着目して研究を進めている。コヒーシン複合体は染色体の接着に関わるタンパク質複合体で、4つのサブユニットから構成されるリング状の構造を形成する。このリング状の構造の中に、ゲノムをループ状に束ね、離れたエンハンサーを空間的にプロモーターの近傍に配置し、適切な相互作用を可能にすることで、遺伝子の転写を調節する。また、ヒトのコヒーシン関連遺伝子の変異により引き起こされる疾患であるコルネリア・デ・ランゲ症候群 (CdLS)では、精神遅滞、四肢の形成異常、などの分化発生異常を伴うことが知られている。このことは、コヒーシンが中枢神経系の発生に重要であることを示唆している。我々は、コヒーシンの機能低下が中枢神経の発生・発達に及ぼす影響を明らかにするため、コヒーシンサブユニットの一つであるSmc3のコンディショナルノックアウトマウスを作成した。Nestin-CreERT2マウスを用いて、神経幹細胞特異的にコヒーシンの機能を欠損したマウスを作成した。組織免疫染色や初代培養などにより、成体の神経幹細胞分化への影響を認めた。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Netrin-G1 regulates microglial accumulation along axons and supports the survival of layer V neurons in the postnatal mouse brain.2020

    • 著者名/発表者名
      Fujita, Y., Nakanishi, T., Ueno, M., Itohara, S., and Yamashita, T.
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 31 号: 4 ページ: 107580-107580

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2020.107580

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Protocol for Co-culture of Microglia with Axons2020

    • 著者名/発表者名
      Fujita Yuki、Yamashita Toshihide
    • 雑誌名

      STAR Protocols

      巻: 1 号: 3 ページ: 100111-100111

    • DOI

      10.1016/j.xpro.2020.100111

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] ゲノム高次構造制御の破綻による中枢神経回路形成障害2020

    • 著者名/発表者名
      藤田幸、山下俊英
    • 学会等名
      第43回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] The role of cohesin in the central nervous system2019

    • 著者名/発表者名
      Yuki Fujita, Toshihide Yamashita
    • 学会等名
      69 th Annual Meeting of Korean Association of Anatomists, JAA-KAA Joint Symposium
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 脳発達期におけるミクログリアの神経保護作用2019

    • 著者名/発表者名
      藤田幸、山下俊英
    • 学会等名
      Neuro2019
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2021-12-27  

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