iNKT細胞の胸腺内分化運命決定とネオ・セルフ抗原の役割

• 研究領域: ネオ・セルフの生成・機能・構造
• 研究課題/領域番号: 19H04800
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 木村 元子 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (00345018)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円); 2020年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2019年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: CD69 / NKT細胞 / NKT2細胞 / 胸腺 / 運命決定 / iNKT細胞 / 細胞の運命決定 / TCRレパトア / CDR3 / 分化多様性 / ネオセルフ

研究開始時の研究の概要

iNKT細胞は、糖脂質抗原を認識するT細胞抗原受容体を有する細胞集団である。最近の研究から、胸腺内で機能の異なる3つのサブセット（NKT1、NKT2、NKT17細胞）へと分化することが明らかとなった。各種iNKTサブセットは、感染症、抗腫瘍免疫、自己免疫疾患やアレルギーなどの免疫関連疾患に重要な働きをすることが知られているが、その分化機構、機能メカニズムは不明点が多い。またiNKT細胞は、遺伝背景の違いによって分化多様性を示すことが知られているが、その分子機構も不明である。当研究では、iNKT細胞サブセットの分化の分子機構を解析し、iNKT細胞が生体の免疫応答に果たす役割を明らかにする。

研究実績の概要

iNKT細胞は、CD1d分子上に提示された糖脂質を認識するT細胞抗原受容体を有する細胞集団である。胸腺内で機能の異なる少なくとも3つのサブセット（NKT1、NKT2、NKT17細胞）へと分化し、それぞれが異なる免疫応答の局面で働くことが知られているが、各種iNKT細胞サブセットの分化運命決定機構はよく分かっていない。本研究では、iNKT細胞分化運命決定を担う‘ネオ・セルフ’としての糖脂質抗原の存在を念頭におき、その違いがもたらす結果（i.e.分化運命決定）のメカニズム解析を行ってきた。
C57BL/6マウスはNKT1細胞が優位であり、BALB/cマウスはNKT2細胞優位である。このように、遺伝的背景の違いによってiNKT細胞サブセットの分化に偏りが生じることは以前から知られており、この現象は「分化多様性」と呼ばれているが、その分子機構は全くわかっていない。これまでの研究結果から、iNKT細胞の分化多様性は、ホスト（胸腺上皮細胞）の遺伝的背景には影響を受けず、骨髄細胞の遺伝的背景に依存することが明らかとなった。さらに、骨髄由来の細胞（主にCD4+CD8+ダブルポジティブ（DP）細胞）の発現する細胞表面分子が、分化多様性に重要であることが判明した。そしてC57BL/6とBALB/cマウスの胸腺細胞を用いたRNA-Seq解析を行い、遺伝的背景の違いによって発現量に違いが見られる膜タンパク質や細胞内シグナル伝達分子の候補分子を同定した。そして重要なことに、数種類の異なる遺伝背景のマウスを用いた実験から、この候補分子の発現量と分化多様性には相関が見られることを明らかにした。これらの結果は、現在論文としてまとめ投稿目前の状況である。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Myosin Light Chain 9/12 Regulates the Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Masaya、Kimura Motoko Y.、Ito Toshihiro、Hayashizaki Koji、Endo Yukihiro、Wang Yangsong、Yagi Ryoji、Nakagawa Tomoo、Kato Naoya、Matsubara Hisahiro、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 11
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.594297
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 胸腺内iNKT細胞分化機構とCD69の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 木村元子
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 第82巻第1号
• [雑誌論文] Essential Role for CD30-Transglutaminase 2 Axis in Memory Th1 and Th17 Cell Generation (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Akane S.、Yagi Ryoji、Kimura Motoko Y.、Iwamura Chiaki、Shinoda Kenta、Onodera Atsushi、Hirahara Kiyoshi、Tumes Damon J.、Koyama-Nasu Ryo、Iismaa Siiri E.、Graham Robert M.、Motohashi Shinichiro、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 11 ページ: 1536-1536
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.01536
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Activated invariant natural killer T cells directly recognize leukemia cells in a CD1d‐independent manner (2020)
  • 著者名/発表者名: Aoki Takahiro、Takami Mariko、Takatani Tomozumi、Motoyoshi Kiwamu、Ishii Ayana、Hara Ayaka、Toyoda Takahide、Okada Reona、Hino Moeko、Koyama‐Nasu Ryo、Kiuchi Masahiro、Hirahara Kiyoshi、Kimura Motoko Y.、Nakayama Toshinori、Shimojo Naoki、Motohashi Shinichiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 7 ページ: 2223-2233
  • DOI: 10.1111/cas.14428
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differentiation of Pathogenic Th17 Cells Is Negatively Regulated by Let-7 MicroRNAs in a Mouse Model of Multiple Sclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Angelou Constance C.、Wells Alexandria C.、Vijayaraghavan Jyothi、Dougan Carey E.、Lawlor Rebecca、Iverson Elizabeth、Lazarevic Vanja、Kimura Motoko Y.、Peyton Shelly R.、Minter Lisa M.、Osborne Barbara A.、Pobezinskaya Elena L.、Pobezinsky Leonid A.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 3125-3125
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.03125
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] T細胞性免疫のエフェクタ－機能のメカニズム 生体防御におけるT細胞の機能 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中山俊憲、木村元子、八木良二
  • 雑誌名: 基礎免疫学 原著第6版ー免疫系の機能とその異常 巻: - ページ: 111-127
• [雑誌論文] A new therapeutic target: the CD69-Myl9 system in immune responses (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura Motoko Y.、Koyama-Nasu Ryo、Yagi Ryoji、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Seminars in Immunopathology 巻: - 号: 3 ページ: 349-358
  • DOI: 10.1007/s00281-019-00734-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Survival of Naive T Cells Requires the Expression of Let-7 miRNAs (2019)
  • 著者名/発表者名: Pobezinskaya Elena L.、Wells Alexandria C.、Angelou Constance C.、Fagerberg Eric、Aral Esengul、Iverson Elizabeth、Kimura Motoko Y.、Pobezinsky Leonid A.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 955-955
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.00955
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ezh2 controls development of natural killer T cells, which cause spontaneous asthma-like pathology (2019)
  • 著者名/発表者名: Tumes, D., Hirahara, K., Papadopoulos, M., Shinoda, K., Onodera, A., Kumagai, J., Yip, KH., Pant, H., Kokubo, K., Masahiro, K., Aoki, A., Obata-Ninomiya, K., Yokoyoda, K., Endo, Y., Kimura, MY., Nakayama, T.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 0091-6749(19) 号: 2 ページ: 30340-9
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.02.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] CD69 Biology and Pathology (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura M.Y., Koyama-Nasu, R., Mita Y., Hayashizaki, K. and Nakayama T.
  • 学会等名: 1th International Symposium of IFReC, Immunology at the Forefront
  • 招待講演
• [学会発表] CD69 Biology and Pathology (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura M.Y., Koyama-Nasu, R., Mita Y., Hayashizaki, K. and Nakayama T.
  • 学会等名: 11th International Symposium of IFReC, Immunology at the Forefront
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] CD69 regulates T cell exhaustion at the tumor microenvironmen (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura M.Y.
  • 学会等名: First Chiba University-University of Toronto workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Inhibition of acetyl-CoA carboxylase enhances memory Th2 cell generation and Th2 mediated anti-tumor immunity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koyama-Nasu R., Endo Y., Ito T., Kanno T., Nakajima T., Kimura M.Y. and Nakayama T.
  • 学会等名: 第２３回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] がん免疫療法の新たなターゲットとしてのCD69の可能性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村元子、那須亮、三田恭義、中山俊憲
  • 学会等名: 第２３回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] CD69 regulates residency time of developing thymocytes that is important for NKT2 cell differentiation in the thymus (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura M.Y., Hayashizaki, K., Yagi, R., Endo, Y., Motohashi, S. and Nakayama, T.
  • 学会等名: EMBO Workshop ThymE: T cell and thymus biology
  • 国際学会
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院 免疫発生学HP
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/jisseki/index.html
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院免疫発生学
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/latest_research/index.html