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T細胞レパトア選択における胸腺ネオ・セルフ抗原の意義

公募研究

研究領域ネオ・セルフの生成・機能・構造
研究課題/領域番号 19H04802
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

新田 剛  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (30373343)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
2020年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2019年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
キーワードT細胞 / 胸腺上皮細胞 / MHC / 抗原ペプチド / プロテアソーム / 胸腺 / TCR / プロテアーゼ / 遺伝子多様性
研究開始時の研究の概要

T細胞の抗原認識レパートリーは、胸腺内に提示された自己ペプチドの認識にもとづく正/負の選択を通して形成される。胸腺皮質上皮細胞は、T細胞の正の選択に必要な自己ペプチドを生成するプロテアーゼ群を発現する。本研究では、皮質上皮細胞特異的プロテアーゼに、機能を変化させる遺伝子多様性(damaging variation)が多く存在することに着目し、遺伝子改変マウスを用いてそれらの免疫学的意義を検証する。また、胸腺の皮質と髄質の抗原提示を改変したマウスモデルを用いて、なぜ胸腺の皮質には「非自己」抗原ペプチドが生成される必要があるのかを明らかにする。

研究実績の概要

T細胞の抗原認識レパトアは、胸腺内に提示された自己ペプチドの認識にもとづく正の選択と負の選択を通して形成される。胸腺の皮質では、皮質上皮細胞に特異的に発現する胸腺プロテアソームとリソソームプロテアーゼによって生成される自己ペプチドが、T細胞の正の選択に重要である。これらのペプチドは他の体細胞には存在しないため、いわば「非自己」としての性質を有すると考えられるが、それらが正の選択を制御する分子基盤は未だ明らかになっていない。本研究では、胸腺の皮質特異的な自己ペプチドがT細胞レパトア選択を制御する原理の解明に挑戦する。
胸腺プロテアソーム触媒サブユニットb5tを欠損するマウスでは、胸腺で生成されるCD8 T細胞数が著しく減少し、CD8 T細胞中にアポトーシスを起こした細胞が増加していた。TCRレパトア解析の結果、b5t欠損マウスの胸腺CD8 T細胞ではおよそ半分のTCRクローンが失われることがわかった。b5t欠損マウスで減少したCD8T細胞数は、アポトーシス実行因子Bimの欠損によって野生型マウスと同程度まで回復した。しかし、b5t/Bim二重欠損マウスでは、失われたTCRクローンはひとつも回復しなかった。従って、b5tによって生成される自己ペプチドは、CD8 T細胞を「生み出す」過程(正の選択)を制御しており、この過程にアポトーシス(負の選択)は関与しないことが示唆された。また、b5t依存性/非依存性を決定づける(胸腺特異的自己ペプチドとの相互作用に重要な)TCR CDR3領域内のアミノ酸残基を特定した。現在、CDR3領域の立体構造にもとづいて自己ペプチドの構造を推測する解析を進めている。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて 2021 2020 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 3件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] German Cancer Research Center(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [国際共同研究] King's College London(英国)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [雑誌論文] Non-Epithelial Thymic Stromal Cells: Unsung Heroes in Thymus Organogenesis and T Cell Development2021

    • 著者名/発表者名
      Nitta Takeshi、Takayanagi Hiroshi
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 11 ページ: 620894-620894

    • DOI

      10.3389/fimmu.2020.620894

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] tepwise cell fate decision pathways during osteoclastogenesis at single-cell resolution.2021

    • 著者名/発表者名
      Tsukasaki M, Huynh NC, Okamoto K, Muro R, Terashima A, Kurikawa Y, Komatsu N, Pluemsakunthai W, Nitta T, Abe T, Kiyonari H, Okamura T, Sakai M, Matsukawa T, Matsumoto M, Kobayashi Y, Penninger JM, Takayanagi H
    • 雑誌名

      Nat Metab

      巻: 2 号: 12 ページ: 1382-1390

    • DOI

      10.1038/s42255-020-00318-y

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Fibroblasts as a source of self-antigens for central immune tolerance2020

    • 著者名/発表者名
      Nitta Takeshi、Tsutsumi Masanori、Nitta Sachiko、Muro Ryunosuke、Suzuki Emma C.、Nakano Kenta、Tomofuji Yoshihiko、Sawa Shinichiro、Okamura Tadashi、Penninger Josef M.、Takayanagi Hiroshi
    • 雑誌名

      Nature Immunology

      巻: 21 号: 10 ページ: 1172-1180

    • DOI

      10.1038/s41590-020-0756-8

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] OPG Production Matters Where It Happened.2020

    • 著者名/発表者名
      Tsukasaki M, Asano T, Muro R, Huynh NC, Komatsu N, Okamoto K, Nakano K, Okamura T, Nitta T, Takayanagi H
    • 雑誌名

      Cell Rep

      巻: 32 号: 10 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2020.108124

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Butyrophilin-like proteins display combinatorial diversity in selecting and maintaining signature intraepithelial γδ T cell compartments2020

    • 著者名/発表者名
      Jandke Anett、Melandri Daisy、Monin Leticia、Ushakov Dmitry S.、Laing Adam G.、Vantourout Pierre、East Philip、Nitta Takeshi、Narita Tomoya、Takayanagi Hiroshi、Feederle Regina、Hayday Adrian
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 11 号: 1 ページ: 3769-3769

    • DOI

      10.1038/s41467-020-17557-y

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Retroviral Gene Transduction into T Cell Progenitors for Analysis of T Cell Development in the Thymus2020

    • 著者名/発表者名
      Muro Ryunosuke、Takayanagi Hiroshi、Nitta Takeshi
    • 雑誌名

      Methods in Molecular Biology

      巻: 2111 ページ: 193-203

    • DOI

      10.1007/978-1-0716-0266-9_16

    • ISBN
      9781071602652, 9781071602669
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Soluble RANKL is physiologically dispensable but accelerates tumour metastasis to bone2019

    • 著者名/発表者名
      Asano Tatsuo、Okamoto Kazuo、Nakai Yuta、Tsutsumi Masanori、Muro Ryunosuke、Suematsu Ayako、Hashimoto Kyoko、Okamura Tadashi、Ehata Shogo、Nitta Takeshi、Takayanagi Hiroshi
    • 雑誌名

      Nature Metabolism

      巻: 1 号: 9 ページ: 868-875

    • DOI

      10.1038/s42255-019-0104-1

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ras homolog gene family H (RhoH) deficiency induces psoriasis-like chronic dermatitis by promoting TH17?cell polarization2018

    • 著者名/発表者名
      Tamehiro Norimasa、Nishida Kyoko、Sugita Yu、Hayakawa Kunihiro、Oda Hiroyo、Nitta Takeshi、Nakano Miwa、Nishioka Akiko、Yanobu-Takanashi Reiko、Goto Motohito、Okamura Tadashi、Adachi Reiko、Kondo Kazunari、Morita Akimichi、Suzuki Harumi
    • 雑誌名

      Journal of Allergy and Clinical Immunology

      巻: in press 号: 5 ページ: 1878-1891

    • DOI

      10.1016/j.jaci.2018.09.032

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Thymic fibroblasts: an emerging key player in central immune tolerance2021

    • 著者名/発表者名
      新田 剛
    • 学会等名
      第35回自己免疫研究会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Identification and characterization of thymic medullary fibroblasts2020

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Nitta, Hiroshi Takayanagi
    • 学会等名
      AMED-CREST恒常性領域&適応・修復領域 合同国際シンポジウム
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Identification and characterization of thymic medullary fibroblasts2019

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Nitta, Masanori Tsutsumi, Hiroshi Takayanagi
    • 学会等名
      ThymE: T cell and thymus biology
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Identification and characterization of thymic medullary fibroblasts2019

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Nitta, Masanori Tsutsumi, Emma C. Suzuki, Ryunosuke Muro, Hiroshi Takayanagi
    • 学会等名
      第48回日本免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 胸腺線維芽細胞によるT細胞レパトア選択と自己免疫の制御2019

    • 著者名/発表者名
      新田 剛
    • 学会等名
      第15回骨免疫ワークショップ
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 胸腺を構成する全ストロマ細胞の同定と遺伝子発現解析2019

    • 著者名/発表者名
      新田 剛、堤 雅紀、高柳 広
    • 学会等名
      日本リウマチ学会ベーシックリサーチ カンファレンス
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Molecular mechanism of Syk-mediated TCR signal in gdT cells2019

    • 著者名/発表者名
      Ryunosuke Muro, Takeshi Nitta, Hiroshi Takayanagi
    • 学会等名
      第48回日本免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [備考] 東京大学大学院医学系研究科 免疫学 高柳研究室 研究内容

    • URL

      http://osteoimmunology.com/research.html

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実績報告書

URL: 

公開日: 2019-04-18   更新日: 2021-12-27  

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