| 研究領域 | ネオ・セルフの生成・機能・構造 |
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| 研究課題/領域番号 |
19H04805
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
杉田 昌彦 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (80333532)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
2020年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2019年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
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| キーワード | 抗原提示 / MHC / リポペプチド |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ウイルスタンパク質の脂質修飾に起因するリポペプチド断片が細胞傷害性T細胞の標的分子となることが明らかになりつつある。本研究課題において、リポペプチド特異的T細胞活性化の鍵分子であるLP1に着目し、その発現や機能を制御する因子群を同定する。さらにLP1を発現した遺伝子改変マウス（トランスジェニックマウス）系統を樹立し、個体レベルでのリポペプチド特異的T細胞応答の全容解明を目指す。最後に、得られた研究成果を元にして、リポペプチドをベースにした新しいコンセプトのワクチン開発の可能性を追究する。これらの取り組みは、学術的に重要であるだけでなく、社会的要請であるウイルス感染制御への貢献が期待される。
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| 研究実績の概要 |
アカゲザルエイズモデル末梢血より樹立されたCD8陽性細胞傷害性T細胞株SN45は、N-ミリストイル化Nefタンパク質のN末端4-merリポペプチド断片（Myristic Acid-Gly1-Gly2-Ala3-Ile4; C14nef4）を認識する。このリポペプチド提示を担う抗原提示分子は古典的MHCクラス1分子に属するMamu-B*05104であり、8-merから10-merのペプチドを提示する従来のMHCクラス1分子とは異質の特徴を有する。C14nef4結合Mamu-B*051044複合体のX線結晶構造解析からリガンド両末端はアンカーとして機能し、側鎖に特徴の少ないGly2-Ala3が主として表層に露出していた。したがって、リポペプチドのT細胞認識の分子機構は不明であった。その手がかりを得るため、本年度、C14nef4結合Mamu-B*05104複合体とSN45T細胞受容体の共結晶構造を解明した。その結果、T細胞受容体との結合によりミリストイル化グリシンのアミド結合部分が表層へとシフトし、T細胞受容体ベータ鎖のCDR3ループと唯一の水素結合を形成することが明らかとなった。一方、Gly2, Ala3を含むペプチド部分の大半とT細胞受容体との間には直接的な相互作用を認めなかった。これらのリポペプチド認識の特徴はペプチド認識とは大きく異なるものであり、リポペプチドの自己・非自己識別の成立基盤の解明が急務となった。そこでMamu-B*05104トランスジェニックマウス とSN45T細胞受容体トランスジェニックマウス の交配を進め、ダブルトランスジェニックマウスを樹立してその免疫解析を進めた。このマウスは、ウイルス感染に伴い惹起される自己免疫病態の解明に貢献することが期待される。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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