造血細胞移植に関わる新たなアロ免疫認識機構の解明

• 研究領域: ネオ・セルフの生成・機能・構造
• 研究課題/領域番号: 19H04811
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 琉球大学
• 研究代表者: 森島 聡子 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40463195)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2020年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2019年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: HLA / アロ免疫応答 / アロ免疫 / 同種造血幹細胞移植 / 白血病

研究開始時の研究の概要

ヒトゲノムの中で最も多型性に富む主要組織適合性遺伝子群（HLA）は、同種造血幹細胞移植において、ドナー由来の細胞によって惹起されるアロ免疫反応に重要な役割を担う。日本人の主要なHLA遺伝子全領域のゲノム塩基配列情報に基づいて、HLAアリルの分子系統解析を行い、移植片対宿主病（GVHD）、移植片対白血病（GVL）効果などアロ免疫によって起こる病態とHLAの関連を解析し、新たなアロ免疫認識機構を検索する。さらに、移植後の白血病再発時のHLA発現様式を解析し、アロ免疫から回避して腫瘍が進展する機序を解明する。

研究実績の概要

本研究は、ヒトのアロ免疫認識機構により生じる移植免疫反応（移植片対宿主病（GVHD）や移植片対白血病効果（GVL効果）を解析することにより、従来のアロ免疫とは異なる認識機構を検索し、自己免疫とは異なった視点でセルフ・ネオセルフの認識機構を追及するとともに、造血器腫瘍における腫瘍免疫回避機構に関わる新たなHLA発現様式の解明を目的としている。
我々は先行研究でHLA-DPB1遺伝子のエキソン3から3’非翻訳領域の領域が従来のT細胞エピトープに基づくHLAアリルとその適合度により生じるGVHD発症機構とは異なる機序でGVHDの発症に関連していることを明らかにした。本研究では、HLA-DPB1座以外の他のHLA座においてHLAアレルそのものがGVHDのリスクとなる可能性を探った。
日本人の大規模な造血幹細胞移植データベースを用いて、白血病に対してHLA一致同胞間移植が行われた5836例を対象として解析を行ない、急性GVHDのリスクと関連するHLAを検索した。頻度が3%異常あった26個のHLA-A, -B, -DRの中で、有意に急性GVHDと関連したのは2つであった。HLA-B60は急性GVHDのリスクが高く、HLA-B62は低いことと関連した。HLA-B62は白血病再発のリスクが高かった。さらに、成人T細胞白血病リンパ腫を対象とした別の集団を対象とした解析でも、同様な結果が得られた。同種造血幹細胞移植において、HLA不適合だけではなく、HLAの一致した移植でもHLA特有のアロ免疫応答が惹起される可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Individual HLAs influence immunological events in allogeneic stem cell transplantation from HLA-identical sibling donors. Bone Marrow Transplant. (2021)
  • 著者名/発表者名: Morishima S, Fukuda T, Doki N, Mori T, Onizuka M, Kawakita T, Kato C, Ozawa Y, Tanaka M, Kurokawa M, Kamimura T, Inoue M, Tanaka J, Ichinohe T, Atsuta Y, Morishima Y.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 56 号: 3 ページ: 646-654
  • DOI: 10.1038/s41409-020-01070-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced leukemia relapse through cytomegalovirus reactivation in killer cell immunoglobulin-like receptor-ligand-mismatched cord blood transplantation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama H, Kanda J, Kawahara Y, Uchida N, Tanaka M, Takahashi S, Onizuka M, Noguchi Y, Ozawa Y, Katsuoka Y, Ota S, Ohta T, Kimura T, Kanda Y, Ichinohe T, Atsuta Y, Nakasone H, Morishima S.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 56 号: 6 ページ: 1352-1363
  • DOI: 10.1038/s41409-020-01203-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of HLA disparity on the risk of overall mortality in patients with grade II-IV acute GVHD on behalf of the HLA Working Group of Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fuji S, Hakoda A, Kanda J, Murata M, Terakura S, Inamoto Y, Uchida N, Toya T, Eto T, Nakamae H, Ikegame K, Tanaka M, Kawakita T, Kondo T, Miyamoto T, Fukuda T, Ichinohe T, Kimura T, Atsuta Y, Shintani A, Morishima S.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 56 号: 12 ページ: 2990-2996
  • DOI: 10.1038/s41409-021-01443-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Full-length HLA sequencing in adult T cell leukemia-lymphoma uncovers multiple gene alterations. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamaki K, Morishima S, Suzuki S, Shigenari A, Nomura I, Yokota Y, Morichika K, Nishi Y, Nakachi S, Okamoto S, Fukushima T, Shiina T, Masuzaki H.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 35 号: 10 ページ: 2998-3001
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01403-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of Haplotype Matching on Outcomes after Adult Single-Cord Blood Transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanda Junya、Kawase Takakazu、Tanaka Hidenori、Kojima Hiroto、Morishima Yasuo、Uchida Naoyuki、Nagafuji Koji、Matsuhashi Yoshiko、Ohta Takanori、Onizuka Makoto、Sakura Toru、Takahashi Satoshi、Miyakoshi Shigesaburo、Kobayashi Hikaru、Eto Tetsuya、Tanaka Junji、Ichinohe Tatsuo、Atsuta Yoshiko、Morishima Satoko
  • 雑誌名: Biology of Blood and Marrow Transplantation 巻: 26 号: 3 ページ: 509-518
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2019.09.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transplant-related complications are impediments to the success of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for adult T cell leukemia patients in non-complete remission. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomori S, Morishima S, Nishi Y, Nakachi S, Tamaki K, Morichika K, Tedokon I, Shimabukuro N, Hanashiro T, Kitamura S, Uchibori S, Miyagi R, Miyagi T, Karimata K, Ohama M, Yamanoha A, Tomoyose T, Karube K, Fukushima T, Masuzaki H.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 55 号: 1 ページ: 233-241
  • DOI: 10.1038/s41409-019-0669-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of homozygous conserved extended HLA haplotype on single cord blood transplantation: Lessons for induced pluripotent stem cell banking and transplantation in allogeneic settings. (2020)
  • 著者名/発表者名: Morishima Y, Morishima S, Murata M, Arima N, Uchida N, Sugio Y, Takahashi S, Matsuhashi Y, Onizuka M, Eto T, Nagafuji K, Onishi Y, Inoue M, Atsuta Y, Fukuda T, Ichinohe T, Kato S, Kanda J.
  • 雑誌名: Biology of Blood and Marrow Transplantation 巻: 26 号: 1 ページ: 132-138
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2019.09.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] 造血細胞移植におけるHLAの意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: Morishima S
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 60 号: 9 ページ: 1324-1330
  • DOI: 10.11406/rinketsu.60.1324
  • NAID: 130007724650
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [学会発表] 遺伝子全領域の解析により明らかとなったATLに生じる多彩なHLA遺伝子異常 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森島聡子、玉城啓太、鈴木進悟、重成敦子、野村育美、横田雄太郎、森近一穂、西由希子、仲地佐和子、岡本士毅、福島卓也、椎名隆、益 崎裕章
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] A NGS-based high resolution typing elucidates novel perspectives on the HLA gene mutations in ATL. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamaki K, Morishima S, Suzuki S, Shigenari A, Nomura I, Yokota Y, Morichika K, Nishi Y, Nakachi S, Okamoto S, Fukushima T, Shiina T, Masuzaki H.
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The impact of individual HLAs on survival after allo-HSCT from HLA-matched donors for ATL patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Morishima S, Shindo T, Utsunomiya A, Ishida T, Fukuda T, Nakano N, Sawayama Y, Miyamoto T, Ichinohe T, Atsuta Y, Yoshimitsu M, Kato K. Kawakita T, Eto T, Suehiro Y, Sawayama Y, Miyamoto T, Ichinohe T, Atsuta Y, Yoshimitsu M, Kato K.
  • 学会等名: 第8回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 造血細胞移植におけるHLAの意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森島 聡子
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Somatic Mutations and Loss of Heterozygosity of HLA Genes Are Frequently Occurred and Tightly Associated with Poor Prognosis in Adult T Cell Leukemia-Lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamaki K, Morishima S, Suzuki S, Shigenari A, Nomura I, Yokota Y, Morichika K, Nishi Y, Nakachi S, Okamoto S, Karube K, Fukushima T, Shiina T, Masuzaki H.
  • 学会等名: 米国血液学会
  • 国際学会