紫外線により誘導されるネオ・セルフ特異的制御性T細胞の新しい機能と治療戦略

• 研究領域: ネオ・セルフの生成・機能・構造
• 研究課題/領域番号: 19H04812
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 山崎 小百合 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (70567255)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円); 2020年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2019年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 制御性T細胞 / 紫外線 / 樹状細胞 / ネオ・セルフ / 皮膚

研究開始時の研究の概要

本研究では、紫外線で誘導されるネオ・セルフ特異的制御性T細胞の新しい機能を利用した治療の基盤となるデータを出す。過去2年間の公募研究期間で、紫外線で誘導されるネオ・セルフを提示する樹状細胞を同定した（Yamazaki S* et al. J Immunol 2018 *Corresponding author＆未発表データ）。紫外線で誘導されるネオ・セルフ特異的制御性T細胞はこれまでに報告されていない新しい機能をもつ（manuscript in preparation）。樹状細胞がどのように新しい機能を持つ制御性T細胞を増やしているか、分子機構を明らかにし、新しい病態治療への応用を目指す。

研究実績の概要

紫外線は免疫抑制効果があるが、その免疫抑制機構として、研究代表者らは、紫外線の照射により、免疫を抑制する作用のある制御性T細胞が皮膚で増えることを見出し（J Immunol 2014 ）、紫外線による免疫抑制機構に制御性T細胞が関わることを明らかにした。制御性T細胞は、定常状態の末梢リンパ節や脾臓のCD4+T細胞では5-10％の割合にすぎない。しかし、紫外線を照射すると皮膚のCD4+T細胞の半分以上にも増え、制御性T細胞特異的なエピゲノムも保持し機能的であることもわかった。紫外線を照射した皮膚では、制御性T細胞は、紫外線で誘導された「ネオ・セルフ」を提示する樹状細胞により増殖し、自己免疫疾患の発症を抑制していると仮定し、これを証明するために本研究を遂行した。紫外線で誘導された「ネオ・セルフ」の抗原提示を制御性T細胞に行っている皮膚の樹状細胞サブセットを同定し、ユニークな遺伝子発現プロファイルを持つことを報告することができた（J Immunol 2018 ）。紫外線で誘導されるネオ・セルフに特異的な制御性T細胞は、ユニークなレパトアを持つことがわかり、これまでに報告されていない新しい特徴を持つことも発見できた（PNAS 2020）。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] ロックフェラー大学(米国)
• [国際共同研究] メッシーナ大学(イタリア)
• [国際共同研究] カロリンスカ研究所(スウェーデン)
• [国際共同研究] ナンヤン工科大学(シンガポール)
• [国際共同研究] ロックフェラー大学(米国)
• [国際共同研究] メッシーナ大学(イタリア)
• [国際共同研究] カロリンスカ研究所(スウェーデン)
• [国際共同研究] ナンヤン工科大学(シンガポール)
• [雑誌論文] JEM career launchpad. (2021)
  • 著者名/発表者名: Cols M, Bigas A, Zanoni I, Hepworth M, Eisenbarth S, Masters S, Kipnis J, Vinuesa C, Good-Jacobson K, Tangye S, Yamazaki S, Hivroz C, Wojno ET, Shulman Z, and Colonna M.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 218 号: 2
  • DOI: 10.1084/jem.20202509
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reply to Slominski et al.: UVB irradiation induces proenkephalin+ regulatory T cells with a wound-healing function (2021)
  • 著者名/発表者名: Shime Hiroaki、Odanaka Mizuyu、Tsuiji Makoto、Matoba Takuma、Imai Masaki、Yasumizu Yoshiaki、Uraki Ryuta、Minohara Kiyoshi、Watanabe Maiko、Bonito Anthony John、Fukuyama Hidehiro、Ohkura Naganari、Sakaguchi Shimon、Morita Akimichi、Yamazaki Sayuri
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 3
  • DOI: 10.1073/pnas.2021919118
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 皮膚の恒常性維持と制御性T細胞 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山崎 小百合、森田 明理
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 75 ページ: 584-589
  • NAID: 40022565073
• [雑誌論文] Proenkephalin+regulatory T cells expanded by ultraviolet B exposure maintain skin homeostasis with a healing function (2020)
  • 著者名/発表者名: Shime Hiroaki、Odanaka Mizuyu、Tsuiji Makoto、Matoba Takuma、Imai Masaki、Yasumizu Yoshiaki、Uraki Ryuta、Minohara Kiyoshi、Watanabe Maiko、Bonito Anthony John、Fukuyama Hidehiro、Ohkura Naganari、Sakaguchi Shimon、Morita Akimichi、Yamazaki Sayuri
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 117 号: 34 ページ: 20696-20705
  • DOI: 10.1073/pnas.2000372117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hyperglycemia is associated with psoriatic inflammation in both humans and mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikumi K, Odanaka M, Shime H, Imai M, Osaga S, Taguchi O, Nishida E, Hemmi H, Kaisho T, Morita A, Yamazaki S
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1329-1338
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.01.029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulatory T cells expressing abundant CTLA-4 on the cell surface with a proliferative gene profile are key features of human head and neck cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matoba T, Imai M, Ohkura N, Kawakita D, Ijichi K, Toyama T, Morita A, Murakami S, Sakaguchi S, Yamazaki S.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 144(11) 号: 11 ページ: 2811-2822
  • DOI: 10.1002/ijc.32024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 皮膚の樹状細胞と制御性T細胞のクロストークによる免疫制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山崎小百合、森田明理
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 268 ページ: 1165-1169
• [学会発表] 乾癬とアトピー性皮膚炎の病態と免疫制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山崎 小百合
  • 学会等名: 第35回日本乾癬学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 樹状細胞-制御性Ｔ細胞クロストークによる免疫制御機構と特異的免疫抑制法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山崎 小百合
  • 学会等名: 第48回日本臨床免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Skin regulatory T cells possessing a healing function are expanded by ultraviolet-B exposure. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Shime H, Odanaka M, Tsuiji M, Matoba T, Imai M, Yasumizu Y, Uraki R, Minohara K, Watanabe M, Bonito A, Fukuyama H, Ohkura N, Sakaguchi S, Morita A.
  • 学会等名: 第45回日本研究皮膚科学会
• [学会発表] 紫外線により誘導されるネオセルフ特異的制御性T細胞の新しい機能と治療戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山崎 小百合
  • 学会等名: 新学術領域研究「ネオ・セルフの生成・機能・構造」（第7回領域班会議）
• [学会発表] 制御性T細胞と樹状細胞を利用した夢の免疫抑制法を目指して (2020)
  • 著者名/発表者名: 山崎小百合
  • 学会等名: 第3回東京医科歯科大学基礎系教授の会
• [学会発表] Skin dendritic cells expressing a unique set of genes associated with immunological tolerance are specialized to expand thymus-derived Foxp3+ regulatory T cells upon ultraviolet B exposure (2019)
  • 著者名/発表者名: Sayuri Yamazaki, Mizuyu Odanaka, Hiroaki Shime, Masaki Imai, Hiroaki Hemmi, Tsuneyasu Kaisho, Naganari Ohkura, Shimon Sakaguchi, Akimichi Morita
  • 学会等名: Japan-Singapore Skin International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Dermal dendritic cells present neo-self antigens induced by ultraviolet B exposure to expand Foxp3+ regulatory T cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Sayuri Yamazaki, Mizuyu Odanaka, Hiroaki Shime, Masaki Imai, Hiroaki Hemmi, Tsuneyasu Kaisho, Naganari Ohkura, Shimon Sakaguchi, Akimichi Morita
  • 学会等名: 77th annual meeting of Society for investigative dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] Regulatory T cells with a distinctive feature expand through dermal dendritic cells in the ultraviolet B exposed skin (2019)
  • 著者名/発表者名: Sayuri Yamazaki1, Mizuyu Odanaka1, Hiroaki Shime1, Masaki Imai1, Hiroaki Hemmi2, Tsuneyasu Kaisho2, Naganari Ohkura3,4, Shimon Sakaguchi3, Akimichi Morita5
  • 学会等名: 16th international workshop on Langerhans cells
  • 国際学会
• [学会発表] Immune homeostasis and regulation mediated by regulatory T cells with a special feature (2019)
  • 著者名/発表者名: Sayuri Yamazaki
  • 学会等名: 44th JSID 日本研究皮膚科学会
  • 招待講演
• [学会発表] Functional characterization of regulatory T (Treg) cells in UVB-irradiated skin (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Shime, Mizuyu Odanaka, Masaki Imai, Naganari Ohkura, Shimon Sakaguchi, Akimichi Morita, Sayuri Yamazaki
  • 学会等名: 第48回 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Expression of complement anaphylatoxin receptor in the various subsets of dendritic cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaki Imai, Rieko Ohta, Sayuri Yamazaki
  • 学会等名: 第48回 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Successful treatment of psoriatic inflammation improves hyperglycemia in humans and mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Odanaka Mizuyu、Ikumi Kyoko、Shime Hiroaki、Imai Masaki、Osaga Satoshi、Taguchi Osamu、Nishida Emi、Hemmi Hiroaki、Kaisho Tsuneyasu、Morita Akimichi、Yamazaki Sayuri
  • 学会等名: 第48回 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 乾癬によって引き起こされる高血糖-臨床とマウスモデルによる解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 4.井汲今日子、小田中瑞夕、志馬寛明、今井優樹、大佐賀智、田口修、西田絵美、邊見弘明、改正恒康、山崎小百合、森田明理
  • 学会等名: 第34回日本乾癬学会学術大会
• [図書] 名市大ブックス 免疫の2つの司令塔・制御性T細胞と樹状細胞の研究のはじまり (2021)
  • 著者名/発表者名: 山崎 小百合他
  • 出版者: 中日新聞社
• [図書] 皮膚科膠原病-皮疹から全身を診る「制御性T細胞と膠原病」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山崎 小百合、森田 明理 他
  • 出版者: 中山書店
  • ISBN: 9784521748627
• [備考] 名古屋市立大学大学院医学研究科免疫学教室
  • URL: http://www.med.nagoya-cu.ac.jp/immunol.dir/
• [備考] 名古屋市立大学プレスリリース掲載「紫外線で誘導された制御性 T 細胞による新たな機能を発見」
  • URL: https://www.nagoya-cu.ac.jp/media/200813.pdf