公募研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
細胞の老化にともない、核内での遺伝子発現調節に狂いが生じることが知られている。免疫学的には、遺伝子の脱抑制により白血球のターゲットとなりえる新規抗原（ネオセルフ）が生じて自己免疫疾患の原因となりえる。また、がん細胞には同様にさまざまな新規抗原が発現することが知られており、この機構を明らかにすることによって、がんの抗原性を上げ、治療に用いられる可能性がある。本研究では核内制御因子に注目し、新規抗原の産生機構を明らかにしようと試みる。
TRIM28は、ヘテロクロマチンタンパク、ヒストン脱メチル化酵素およびヒストンメチル化酵素と会合し、抑制性ヒストン修飾によりグローバルに転写抑制を起こす分子である。TRIM28は初期発生で必須の働きを行うが、体細胞、とくに免疫系での意義は知られていなかった。研究代表者は、TRIM28分子をマウス のTリンパ球で特異的に欠失させると、自己反応性のIL-17産生性ヘルパーT細胞（Th17）が分化、活性化し、自己免疫疾患を発症して早期に死亡することを報告し てあり、 (Chikuma et al. Nat.Immunol. 2013)当研究ではたらにこの分子の、免疫系での役割を明らかにしようとしている。これまでに、TRIM28を、抗原提示細胞で特異的欠損するマウス（DCKO）を作成し、これらマウスの抗原提示細胞による抗原提示能が上昇し、Tリンパ球をよく活性化すること、特に自家リンパ球混合反応（auto MLR）を増強する事、DCKOが、実験的脳脊髄炎モデルの増悪を示すことを見出した。TRIM28欠損下 で有意に発現上昇した遺伝子群を、レトロウイルスベクターで、骨髄誘導樹状細胞に強制発現させると、いくつかの分子がT細胞活性化を上昇させることを見出した。RNAシークエンスとCHIPシークエンスの複合オミクス解析により、これら免疫活性化遺伝子と、ゲノムに点在する内在性レトロウイルス配列（ERV）が近傍に位置し、TRIM28欠損細胞においてERVが脱抑制（ヒストンH3K9メチル化の低下）されると、ERVが免疫活性化遺伝子のエンハンサー、プロモータとして働き転写を起こすことを見出した。また、ERV自身のタンパクが転写翻訳され、新規自己抗原としてT細胞に認識され、免疫活性化能を持つことを見出し、以上の結果を論文報告した （Chikuma J Immunol, 2021）。
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件)
The Journal of Immunology
巻: 206 号: 7 ページ: 1528-1539
10.4049/jimmunol.2001003
Clin Transl Immunology
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10.1002/cti2.1203
Cancer Res
巻: 80 号: 3 ページ: 471-483
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