公募研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
がん細胞にはタンパクのアミノ酸置換や糖鎖修飾等の異常、また異常発現により新たな自己（ネオセルフ）抗原が発現するが、それに対する免疫系の応答の詳細は不明である。また、腫瘍に浸潤するT細胞（TIL-T）やB細胞（TIB）が認識する抗原はまだあまり知られていない。TIBはがん抗原に反応しており、T細胞へのがん抗原提示が可能と思われる。本研究では、がん細胞を認識するTIBを特定し、その抗原受容体が認識するネオセルフ抗原を同定し、さらに、TIBに提示されたネオセルフ抗原を認識するTIL-Tを特定する。この研究によりがんネオセルフ抗原に対する免疫応答を解明し、新たな免疫細胞療法や抗体医薬の創出をめざす。
がん細胞は遺伝子変異によりネオセルフ抗原を発現する。腫瘍浸潤B細胞（TiBc）は抗原受容体のクラススイッチ・親和性成熟を経ていることから、このような抗原を認識して活性化しており、T細胞へ提示しうると思われる。私達は、Bach2導入によりB細胞を無制限に増殖させる培養法を開発した。さらに、Bach2-ERT2融合遺伝子を用い、タモキシフェン除去とBach2抑制分子ヘムの添加により任意に抗体産生を誘導できるシステムを開発した。こうして、稀少なTiBcを培養して増やし、抗体を得る技術を確立した。これを用いて、がん患者のTiBcを長期培養し、産生誘導した抗体を用いて検体切片を免疫染色した結果、がん部分に選択的に結合する抗体を見出した。今後、このTiBcをクローン化し、その抗体を用いてがん抗原を認識するものを特定し、そのネオセルフ抗原を同定したい。その成果は抗体医薬やCARの創出に繋がる。また、TiBcを用いた細胞療法を目指して、腸管腫瘍を自然発症するAPCmin/+マウスをモデルとして研究を行った。まず、APCmin/+マウスの腫瘍に浸潤するTiBcを培養し、それらが産生するIgG抗体がAPCmin/+マウスの腫瘍組織に結合することを蛍光免疫染色で確認した。次に、このTiBcをAPCmin/+マウスに頻回に移入すると、腫瘍形成が抑制され、マウスの生存期間が延長した。これらのマウスの血清IgGはAPCmin/+マウス腫瘍組織に結合し、ウェスタンブロットでは正常腸管組織にないタンパクを認識した。以上より、APCmin/+腫瘍由来の培養TiBcが移入先のAPCmin/+マウス体内で産生した腫瘍抗原に対する抗体が腫瘍増殖を抑制したと考えられる（PLoS One 2021）。この結果は、がん患者のTiBcを用いる新たな個別免疫細胞療法の可能性を示す。
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
すべて 2021 2020 2019
すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 2件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)
PLoS ONE
巻: 16 号: 1 ページ: e0245608-e0245608
10.1371/journal.pone.0245608
Cell Reports
巻: 33 号: 5 ページ: 108333-108333
10.1016/j.celrep.2020.108333
The Journal of Immunology
巻: 205 号: 1 ページ: 90-101
10.4049/jimmunol.1901015
International Immunology
巻: - 号: 6 ページ: 385-395
10.1093/intimm/dxaa009
Frontiers in Immunology
巻: 10 ページ: 2630-2630
10.3389/fimmu.2019.02630
eLife
巻: 8
10.7554/elife.44245
BIO-PROTOCOL
巻: 9 号: 4 ページ: 3163-3163
10.21769/bioprotoc.3163
