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ネオ・セルフ抗原認識をT細胞分化制御に転換する分子機構の解明

公募研究

研究領域ネオ・セルフの生成・機能・構造
研究課題/領域番号 19H04820
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関国立研究開発法人理化学研究所

研究代表者

谷内 一郎  国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (20284573)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 中途終了 (2019年度)
配分額 *注記
7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
2019年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
キーワード抗原認識 / 細胞分化 / 遺伝子発現 / TCR信号 / 非古典的MHC-I分子
研究開始時の研究の概要

本研究提案では、ネオ・セルフ抗原認識による疾患発症メカニズムの理解に貢献することを目的に、Thpok遺伝子発現制御機構をモデルにし、Bcl11b転写因子のC末端領域を介した制御機構の解明、標的とするDNA制御領域特異的なクロマチン免疫沈降法の樹立を行い、TCR信号を細胞分化制御に転換する核内装置の分子実体を明らかにする。また非古典的MHC-I分子であるCD1dを介した抗原提示におけるCD8分子の機能解明を行うことで、非古典的MHC-I分子による提示されるネオ・セルフ抗原認識機構に関して新たな知見を得る。

研究実績の概要

当該新学術領域ネオ・セルフでは新たな抗原提示形態を介した抗原認識が関与する免疫応答のメカニズムを多角的な視点で解明することを中心課題に据えている。本研究は、ネオ・セルフ抗原認識に伴うTCR信号の変化が如何に病的なT細胞分化に繋がるか理解することを目的に、ヘルパー/キラー系列決定を制御する核内機構をモデルに、Thpok遺伝子座内のThpokサイレンサー上で起こる分子応答の解明を目指した研究を行った。Thpokサイレンサーの機能制御に重要であるBcl11b転写因子に着目し、BirA酵素により生体内でBcl11bタンパクをビオチン化する実験系を構築し、野生型とC末端Zn-finger領域を欠損する変異型Bcl11bに会合する分子の網羅的同定と比較により、C末端Zn-finger領域を介してBcl11bと会合する候補分子群を同定した。またTCR刺激によりリン酸化されるBcl11b分子上の24のセリン/スレオニン残基のうち23残基をアラニンに置換した変異マウスを作製し解析を行った結果、Bcl11bタンパクが不安定になりタンパク量が減少するが、リン酸化はBcl11bのヘルパー/キラー系列決定制御での機能に重要でない結果を得た。現在、TCR刺激後のヘルパーT細胞サブセットへの分化に対する影響を検討している。
非古典的MHCの一種であるCD1dを介した糖脂質抗原認識において、CD8分子が古典的MHC-Iと同様に補助分子として機能し、TCR信号の強度を調節することで異なる機能を持つiNKT細胞サブセットへの分化を調節することを示す結果を得たことから、非古典的MHC-I分子を介した抗原認識におけるCD8分子の機能を明らかにする研究を行った。CD8a鎖のの細胞内領域にあり、細胞内シグナル伝達に重要なシステイン残基をアラニンに置換した変異マウスを作製したところ、iNKT細胞サブセット分化への影響は認められなかった事から、CD8分子は非古典的MHC-I分子による抗原認識後の細胞内情報伝達制御にも関与することが考えられた。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(1件)
  • 2019 実績報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2019

すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 7件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 3件、 招待講演 3件)

  • [雑誌論文] Essential functions of Runx/Cbfβ in gut conventional dendritic cells for priming Rorγt+ T cells2019

    • 著者名/発表者名
      Tenno Mari、Wong Alicia Yoke Wei、Ikegaya Mika、Miyauchi Eiji、Seo Wooseok、See Peter、Kato Tamotsu、Taida Takashi、Oishi-Ohno Michiko、Ohno Hiroshi、Yoshida Hideyuki、Ginhoux Florent、Taniuchi Ichiro
    • 雑誌名

      Life Science Alliance

      巻: 3 号: 1 ページ: 1-11

    • DOI

      10.26508/lsa.201900441

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] ZBTB7B (ThPOK) IS REQUIRED FOR PATHOGENESIS OF CEREBRAL MALARIA AND PROTECTION AGAINST PULMONARY TUBERCULOSIS2019

    • 著者名/発表者名
      Kennedy James M.、Georges Anna、Bassenden Angelia V.、Vidal Silvia M.、Berghuis Albert M.、Taniuchi Ichiro、Majewski Jacek、Lathrop Mark、Behr Marcel A.、Langlais David、Gros Philippe
    • 雑誌名

      Infection and Immunity

      巻: 0 号: 2

    • DOI

      10.1128/iai.00845-19

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Exhausted-like Group 2 Innate Lymphoid Cells in Chronic Allergic Inflammation2019

    • 著者名/発表者名
      Ebihara Takashi、Taniuchi Ichiro
    • 雑誌名

      Trends in Immunology

      巻: 40 号: 12 ページ: 1095-1104

    • DOI

      10.1016/j.it.2019.10.007

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Single-cell transcriptomics reveals expansion of cytotoxic CD4 T cells in supercentenarians2019

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto K, Kouno T, Ikawa T, Hayatsu N, Miyajima Y, Yabukami H, Terooatea T, Sasaki T, Suzuki T, Valentine M, Pascarella G, Minoda A, Taniuchi I, Arai Y, Hirose N, Carninci P
    • 雑誌名

      PNAS

      巻: 116 号: 48 ページ: 24242-24251

    • DOI

      10.1073/pnas.1907883116

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Too much can be as bad as too little2019

    • 著者名/発表者名
      Seo Wooseok、Taniuchi Ichiro
    • 雑誌名

      Nature Immunology

      巻: 20 号: 10 ページ: 1262-1264

    • DOI

      10.1038/s41590-019-0498-7

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Differential Requirement of Cd8 Enhancers E8I and E8VI in Cytotoxic Lineage T Cells and in Intestinal Intraepithelial Lymphocytes2019

    • 著者名/発表者名
      Gulich Alexandra Franziska、Preglej Teresa、Hamminger Patricia、Alteneder Marlis、Tizian Caroline、Orola Maria Jonah、Muroi Sawako、Taniuchi Ichiro、Ellmeier Wilfried、Sakaguchi Shinya
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 10

    • DOI

      10.3389/fimmu.2019.00409

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Transcription factors in the development and function of Group 2 innate lymphoid cells.2019

    • 著者名/発表者名
      T. Ebihara* and I. Taniuchi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 20 号: 6 ページ: 1377-1377

    • DOI

      10.3390/ijms20061377

    • NAID

      120007169395

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Runx/Cbfβ complexes protect group 2 innate lymphoid cells from exhausted-like hyporesponsiveness during allergic airway inflammation2019

    • 著者名/発表者名
      Miyamoto Chizuko、Kojo Satoshi、Yamashita Motoi、Moro Kazuyo、Lacaud Georges、Shiroguchi Katsuyuki、Taniuchi Ichiro、Ebihara Takashi
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 10 号: 1 ページ: 447-447

    • DOI

      10.1038/s41467-019-08365-0

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Roles of Bcl11 proteins During Thymocyte Differentiation2019

    • 著者名/発表者名
      谷内 一郎
    • 学会等名
      IUIS 2019. 17th International Congress of Immunology
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Roles of Cbfβ in dendritic cells in priming Rorγt+ T cells2019

    • 著者名/発表者名
      谷内 一郎
    • 学会等名
      RUNX 2019, 22nd International RUNX meeting
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Heteromeric interference, a novel pathogenesis for human immunodeficiency2019

    • 著者名/発表者名
      谷内 一郎
    • 学会等名
      ThymE: T cell and thymus biology
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2021-01-27  

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