胸腺依存的自己寛容を誘導する新規転写因子の欠損によるネオ・セルフ形成

• 研究領域: ネオ・セルフの生成・機能・構造
• 研究課題/領域番号: 19H04821
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 秋山 伸子 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 上級研究員 (60342739)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円); 2020年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2019年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 胸腺髄質上皮細胞 / 自己免疫寛容 / 胸腺上皮細胞

研究開始時の研究の概要

胸腺髄質上皮細胞は、自己免疫疾患の発症抑制に必要な抗原提示細胞である。核内因子Aireは髄質上皮細胞による自己抗原の発現を制御し、自己免疫寛容を誘導する。一方、我々は髄質上皮細胞の分化と機能の制御機構に関する研究の過程で、髄質上皮細胞において自己抗原の発現を制御し、免疫寛容を誘導する新たな転写因子を同定した（転写因子Xと略）。本研究は転写因子Xによる自己抗原の発現誘導機構を明らかにする。また転写因子Xの機能不全により生じるネオ・セルフの実態を遺伝子レベルとタンパク質レベルで検討し、疾患発症へのプロセスを明らかにする。Aireおよび転写因子Xによる胸腺におけるネオ・セルフ形成の全貌解明を目指す。

研究実績の概要

胸腺髄質に局在する上皮細胞（mTEC）は、自己免疫疾患の発症抑制に必要な抗原提示細胞である。核内因子AireはmTECによる自己抗原の発現を制御する。我々はmTECにおいて自己抗原の発現を誘導し、自己免疫を抑制する新たな転写因子Xを同定した。本研究課題は、転写因子Xによる自己抗原の発現誘導機構を明らかにすることを目的とする。
我々は転写因子Xを胸腺上皮細胞(TEC)特異的に欠損したマウス（cKO）を自家作成した。さらにAireとXを両方欠損する二重欠損マウス（DKO）を作成し、解析を行った。その結果、Controlと比較してcKO、Aire欠損（AireKO)およびDKOマウスの胸腺細胞数に変化はないが、cKOではmTEC数が顕著に減少した。DKOにおいては、成熟マーカーCD80の発現が低い細胞群（mTEClo）が顕著に減少した。cKOにおいては、Annexin V+のmTECが有意に増加しており、成熟mTEC（mTEChi）の増殖マーカーKi67の発現が低下した。この結果は転写因子XがmTECの生存維持と増殖に寄与することを示している。一方、発現解析の結果から、cKOにおいてはAire 非依存的な自己抗原の発現が低下し、DKOにおいてはAire依存的・X依存的な自己抗原に加えて、それ以外の自己抗原についても発現が低下した。この結果はAireとXが相補的に働くことを示している。さらに、20週齢のDKOにおいては、ControlおよびAireKOと比較して末梢の活性化T細胞が有意に増加し、全身組織の炎症および自己抗体の産生が見られた。ATAC-seq解析の結果から、XはTECの組織特異的遺伝子の転写領域のアクセシビリティを上げることが示された。以上の結果から、転写因子XはAireと協調的にmTECにおける組織特異的自己抗原の発現制御し、免疫寛容を誘導することが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Aire controls heterogeneity of medullary thymic epithelial cells for the expression of self-antigens (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishijima H, Matsumoto M, Morimoto J, Hosomichi K, Akiyama N, Akiyama T, Oya T, Tsuneyama K, Yoshida H, Matsumoto M.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 15 号: 2 ページ: 303-320
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2100692
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrative analysis of scRNAs-seq and scATAC-seq revealed transit-amplifying thymic epithelial cells expressing autoimmune regulator (2022)
  • 著者名/発表者名: T Miyao, M Miyauchi, S. T Kelly, T W. Terooatea, T Ishikawa, E Oh, S Hirai, K Horie, Y Takakura, H Ohki, M Hayama, Y Maruyama, T Seki, H Yabukami, M Yoshida, A Inoue, A Sakaue-Sawano, A Miyawaki, M Muratani, A Minoda, N Akiyama, T Akiyama
  • 雑誌名: eLife 巻: in press ページ: 1-16
• [雑誌論文] In Pursuit of Adult Progenitors of Thymic Epithelial Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Akiyama N, Akiyama T
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 12 ページ: 621824-621824
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.621824
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The CCR4-NOT deadenylase complex safeguards thymic positive selection by down-regulating aberrant pro-apoptotic gene expression (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito-Kureha Taku、Miyao Takahisa、Nishijima Saori、Suzuki Toru、Koizumi Shin-ichi、Villar-Briones Alejandro、Takahashi Akinori、Akiyama Nobuko、Morita Masahiro、Naguro Isao、Ishikawa Hiroki、Ichijo Hidenori、Akiyama Taishin、Yamamoto Tadashi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 6169-6169
  • DOI: 10.1038/s41467-020-19975-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 胸腺腫の１細胞遺伝子発現解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 秋山伸子
  • 学会等名: 第41回日本胸腺研究会
• [備考] mRNA分解に必須な酵素活性因子を特定 －mRNA分解機能が細胞の生死を左右する－
  • URL: https://www.riken.jp/press/2020/20200122_1/index.html
• [備考] 理研HP「Tリンパ球の救命装置」－mRNA分解により異常な細胞死を防ぐ－
  • URL: https://www.riken.jp/press/2020/20201202_3/index.html