マウスを用いた思春期発現の分子機構の解明

• 研究領域: 脳・生活・人生の統合的理解にもとづく思春期からの主体価値発展学
• 研究課題/領域番号: 19H04876
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 真鍋 俊也 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70251212)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2019年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 思春期 / マウス / シナプス伝達 / 長期増強 / 海馬 / シナプス可塑性 / 神経伝達物質受容体

研究開始時の研究の概要

ヒトにおいては、思春期に心身に急激な変化が生じて、主体価値の形成に大きな影響を与えると考えられている。マウスにおいても、内分泌系や神経系の変化などから思春期が存在することが知られている。これまでは情動の中枢として扁桃体が最も重要であると考えられてきたが、最近になって、海馬の腹側部が情動の発現に関与することが明らかになってきた。マウスを用いた予備実験でシナプス可塑性の代表である長期増強（LTP）を比較したところ、思春期において、海馬の腹側部と背側部の間に大きな違いがあることを発見した。本研究計画では、このようなLTPの脳部位による特性の違いの分子・細胞機構を明らかにすることを試みる。

研究実績の概要

ヒトにおいては、「思春期」に心身に急激な変化が生じて、主体価値の形成に大きな影響を与えると考えられている。思春期での神経系の異常がその後の精神神経疾患の発症に関与することが明らかになっているが、多くの場合、発症に伴って恐怖などの情動に異常が生じる。マウスにおいても、生殖能力の獲得や内分泌系や神経系の変化などから思春期が存在することが知られている。これまでは情動の中枢として扁桃体が最も重要な脳部位であると考えられてきたが、比較的最近になって、げっ歯類を用いた研究で海馬の腹側部が情動の発現に関与することが明らかになってきた。思春期における海馬の腹側部と背側部の違いが起こる原因を解明し、それが個体レベルでの情動にどのような影響を与えるかを明らかにするために、マウスの海馬スライス標本を用いて、以下の電気生理学的実験を進めた。マウスでは神経系や内分泌系などの変化から５週齢頃が思春期であると考えられているため、思春期前（３－４週齢）、思春期（５週齢）、思春期後（９週齢）のマウスにおいて、海馬スライス標本を用いて、シナプス伝達効率やシナプス前性生理機能、シナプス後性生理機能を電気生理学的に検討した。シナプス伝達特性の各群間の違いを明らかにすることを試みたが、２０２０年度は、思春期の海馬腹側部でのみ長期増強が減弱するという予備実験の結果を確認するとともに、この減弱に受容体Xが関与することを明らかにすることができた。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Cooperation of LIM domain-binding 2 (LDB2) with EGR in the pathogenesis of schizophrenia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi T, Kiyama Y, Arima-Yoshida F, Kadota M, Ichikawa T, Yamada K, Watanabe A, Ohba H, Tanaka K, Nakaya A, Horiuchi Y, Iwayama Y, Toyoshima M, Ogawa I, Shimamoto-Mitsuyama C, Maekawa M, Balan S, Arai M, Miyashita M, Toriumi K, et al.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med 巻: 13 号: 4
  • DOI: 10.15252/emmm.202012574
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impairment of spatial memory accuracy improved by Cbr1 copy number resumption and GABAB receptor-dependent enhancement of synaptic inhibition in Down syndrome model mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Arima-Yoshida Fumiko、Raveau Matthieu、Shimohata Atsushi、Amano Kenji、Fukushima Akihiro、Watanave Masashi、Kobayashi Shizuka、Hattori Satoko、Usui Masaya、Sago Haruhiko、Mataga Nobuko、Miyakawa Tsuyoshi、Yamakawa Kazuhiro、Manabe Toshiya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 14187-14187
  • DOI: 10.1038/s41598-020-71085-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperactive and impulsive behaviors of LMTK1 knockout mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Miyuki、Sugiyama Arika、Wei Ran、Kobayashi Shizuka、Fukuda Kimiko、Nishino Hironori、Takahashi Roka、Tsutsumi Koji、Kita Ichiro、Ando Kanae、Manabe Toshiya、Kamiguchi Hiroyuki、Tomomura Mineko、Hisanaga Shin-ichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 15461-15461
  • DOI: 10.1038/s41598-020-72304-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protrudin-deficient mice manifest depression-like behavior with abnormalities in activity, attention, and cued fear-conditioning (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirane Michiko、Shoji Hirotaka、Hashimoto Yutaka、Katagiri Hiroyuki、Kobayashi Shizuka、Manabe Toshiya、Miyakawa Tsuyoshi、Nakayama Keiichi I.
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 13 号: 1 ページ: 146-146
  • DOI: 10.1186/s13041-020-00693-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lmtk3-KO Mice Display a Range of Behavioral Abnormalities and Have an Impairment in GluA1 Trafficking (2019)
  • 著者名/発表者名: Montrose Kristopher、Kobayashi Shizuka、Manabe Toshiya、Yamamoto Tadashi
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 414 ページ: 154-167
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2019.06.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glial pathology in a novel spontaneous mutant mouse of the Eif2b5 gene: a vanishing white matter disease model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Terumitsu-Tsujita M, Kitaura H, Miura I, Kiyama Y, Goto F, Muraki Y, Ominato S, Hara N, Simankova A, Bizen N, Kashiwagi K, Ito T, Toyoshima Y, Kakita A, Manabe T, Wakana S, Takebayashi H, Igarashi H
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 巻: jnc.14887 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1111/jnc.14887
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GPR40 activation initiates store-operated Ca2+ entry and potentiates insulin secretion via the IP3R1/STIM1/Orai1 pathway in pancreatic β-cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Usui R, Yabe D, Fauzi M, Goto H, Botagarova A, Tokumoto S, Tatsuoka H, Tahara Y, Kobayashi S, Manebe T, Baba Y, Kurosaki T, Herrera PL, Ogura M, Nagashima K, Inagaki N
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 15562-15562
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52048-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] GPR40 activation initiates store operated Ca2+ entry and potentiates insulin secretion via the IP3R1/STIM1/Orai1 pathway in pancreatic beta-cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Usui, R., Yabe, D., Fauzi, M., Goto, H., Botagarova, A., Tokumoto, S., Tatsuoka, H., Tahara, Y., Kobayashi, S., Manabe, T., Baba, Y., Kurosaki, T., Herrera, P., Ogura, M., Nagashima, K. and Inagaki, N.
  • 学会等名: American Diabetes Association
  • 国際学会
• [備考] 東京大学 医科学研究所 基礎医科学部門 神経ネットワーク分野
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/NeuronalNetwork/Neuronal_Network/Index_japanese.htm
• [備考] 東京大学医科学研究所基礎医科学部門神経ネットワーク分野
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/NeuronalNetwork/Neuronal_Network/Index_japanese.htm