公募研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
本研究は、遺伝・環境相互作用に起因する精神疾患発症脆弱性の個体差を“個性”の現れ方の１つと捉え、精神疾患の発症リスクと想定されているストレス感受性の個体差の創発基盤を明らかにすることである。ストレス感受性の個体差・性差形成が、いつ・どこで・どのようなメカニズムで構築されているのかについて、その分子・神経メカニズムの解明に挑む。本提案課題により、うつ病などのストレス性精神疾患発病脆弱性の「個性」を創発する分子・神経基盤の解明が期待できる。得られた成果は、精神疾患の発病機序の解明ならびに新たな予防法・治療法の確立が期待できる。
本研究の目的は、遺伝・環境相互作用に起因する精神疾患発症脆弱性の個体差を個性の現れ方の１つと捉え、精神疾患の発症リスクと想定されているストレス感受性の個体差の創発基盤を脳内エピジェネティクス制御の視点から明らかにすることである。具体的には、これまでに申請者がストレス感受性の個体差・性差構築に関わる候補分子として既に見出しているヒストンリジン脱メチル化酵素（KDM5C）に着目し、KDM5Cによるストレス感受性の個性形成が、いつ・どこで・どのようなメカニズムで構築されているのかについて、その分子・神経メカニズムの解明に挑む。これまでに、ストレス脆弱性を有するDBA/2 (DBA)マウスは軽度ストレス負荷に対して不適応反応（うつ様行動）を示すが、内側前頭前野特異的KDM5Cノックアウトはストレス耐性を獲得することを見出した。このkdm5cノックアウトマウスと野生型マウスにおける軽度ストレス負荷前後の遺伝子発現変動をRNA-seq解析により検討し、ストレス対処行動に関わるｋｄｍ５ｃ標的遺伝子を同定した。候補遺伝子の過剰発現マウスを作製し、ストレス反応を検討したところ、ストレスレジリエンスを獲得していた。さらに、ストレス脆弱性マウスにおけるkdm5c発現亢進の臨界期を特定した。以上の結果から、ストレス感受性に関わる新たな分子経路の同定に成功し、うつ病発症に関わるストレス脆弱性形成の時期を特定する成果が得られた。今後、kdm5cを制御可能な薬剤やkdm5c発現を調節できる技術の開発により、ストレス性精神疾患の新たな制御法の確立につながることが期待できる。
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 2件)
Sci Rep
巻: 27 号: 1 ページ: 2296-2296
10.1038/s41598-021-81758-8
Brain Behav Immun
巻: 87 ページ: 831-839
10.1016/j.bbi.2020.03.018
JournalofPsychiatricResearch
巻: 117 ページ: 92-99
10.1016/j.jpsychires.2019.07.004
