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ヒト化マウス作製技術により明らかにする脳神経系発生発達多様性の分子的基盤

公募研究

研究領域多様な「個性」を創発する脳システムの統合的理解
研究課題/領域番号 19H04922
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター

研究代表者

井上 由紀子  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第六部, リサーチフェロー (30611777)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2020年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2019年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
キーワードゲノム編集 / 遺伝子改変マウスモデル / CRISPR/Cas9 / オキシトシン受容体 / エンハンサー活性 / ヒト化マウス
研究開始時の研究の概要

ヒトでは遺伝情報を書き換えることはできないが、実験用マウスではゲノム編集を行うことができ、脳活動・行動様式へのゲノム改変の影響を調べることによって、「個性」を客観的・科学的に理解する手段となる。この研究では、家族や仲間同士のコミュニケーションを促進するホルモンとして知られるオキシトシンに着目し、脳内でオキシトシンを受け取る受容体の発現変化と脳活動の関わりを、ゲノム編集技術を駆使して解析する。

研究実績の概要

脳神経系発生発達の多様性は、ゲノムの個体差を基に、環境因子の影響が加わって生み出されると考えられる。そのような「個性創発」メカニズムを客観的・科学的に理解することを目指す本研究領域において、ヒトでは計測できないゲノム改変による脳活動・行動様式の変化を検証可能なモデル動物は重要な役割を担う。特に遺伝学の基盤が充実しているマウスに関しては、近年のゲノム編集技術の進展により、短期間で遺伝子改変個体を作製可能になった。本課題では、最先端のCRISPR/Cas9システムを駆使して、以下の研究と支援を行った。
(1) 社会性行動を促進的に制御することが知られるオキシトシン は、脳内に広く分布するオキシトシン受容体を介して、神経細胞の機能を修飾する。オキシトシン受容体遺伝子のイントロン配列内にある一塩基多型が、社会性行動の多様性と関連することが盛んに報告されているが、その神経科学的メカニズムは謎のままである。上述のイントロン配列はマウスとヒトでは全く異なる。ヒトのイントロン配列の個体差と受容体発現様式との関わりを探るため、この配列に遺伝子発現調節機能(エンハンサー活性)があるかどうかをマウス受精卵を用いてトランスジェニックマウスを作製する方法によりマウス脳内で調べた。その結果、大脳皮質・海馬・視床核・扁桃体にエンハンサー活性があることを見出し、イントロン配列の個体差がオキシトシン 受容体発現様式に影響を与えうることが示唆された。
(2) マウス脳内でオキシトシン受容体を発現する神経細胞を可視化・操作するためのツールとして、新たなゲノム編集マウス4系統を開発し、論文発表した。
(3) 領域内研究課題に対して、ゲノム編集によるマウスモデルを迅速に提供することにより研究推進を大きく支援し、複数の論文発表につなげた。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 研究成果

    (30件)

すべて 2022 2021 2019 その他

すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (21件) (うち国際学会 3件、 招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Targeting Neurons with Functional Oxytocin Receptors: A Novel Set of Simple Knock-In Mouse Lines for Oxytocin Receptor Visualization and Manipulation2022

    • 著者名/発表者名
      Inoue Yukiko U.、Miwa Hideki、Hori Kei、Kaneko Ryosuke、Morimoto Yuki、Koike Eriko、Asami Junko、Kamijo Satoshi、Yamada Mitsuhiko、Hoshino Mikio、Inoue Takayoshi
    • 雑誌名

      eneuro

      巻: 9 号: 1 ページ: 0423-21

    • DOI

      10.1523/eneuro.0423-21.2022

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] An Optimized Preparation Method for Long ssDNA Donors to Facilitate Quick Knock-In Mouse Generation2021

    • 著者名/発表者名
      Inoue Yukiko U.、Morimoto Yuki、Yamada Mayumi、Kaneko Ryosuke、Shimaoka Kazumi、Oki Shinji、Hotta Mayuko、Asami Junko、Koike Eriko、Hori Kei、Hoshino Mikio、Imayoshi Itaru、Inoue Takayoshi
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 10 号: 5 ページ: 1076-1076

    • DOI

      10.3390/cells10051076

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] ヒト化マウスを用いて脳神経系の多様性を読み解く2021

    • 著者名/発表者名
      井上(上野)由紀子、早瀬ヨネ子、星野幹雄、佐藤大気、河田雅圭、佐久間哲史、山本卓、井上高良
    • 雑誌名

      月刊細胞 2021年6月号 ゲノム編集による新しいモデル動物

      巻: 57 ページ: 52-56

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [雑誌論文] Detection of <scp>REST</scp> expression in the testis using epitope‐tag knock‐in mice generated by genome editing2021

    • 著者名/発表者名
      Kimura Ryuichi、U. Inoue Yukiko、Kikkawa Takako、Tatehana Misako、Morimoto Yuki、Inada Hitoshi、Oki Shinya、Inoue Takayoshi、Osumi Noriko
    • 雑誌名

      Developmental Dynamics

      巻: 251 号: 3 ページ: 525-535

    • DOI

      10.1002/dvdy.417

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A novel RyR1-selective inhibitor prevents and rescues sudden death in mouse models of malignant hyperthermia and heat stroke2021

    • 著者名/発表者名
      Yamazawa Toshiko、Kobayashi Takuya、Kurebayashi Nagomi、Konishi Masato、Noguchi Satoru、Inoue Takayoshi、Inoue Yukiko U.、et al.
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 12 号: 1 ページ: 4293-4293

    • DOI

      10.1038/s41467-021-24644-1

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A new mouse model of Ehlers-Danlos syndrome generated using CRISPR/Cas9-mediated genomic editing.2021

    • 著者名/発表者名
      Yuko Nitahara-Kasahara, Shuji Mizumoto, et al.
    • 雑誌名

      Disease Models & Mechanisms

      巻: 14 号: 12

    • DOI

      10.1242/dmm.048963

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Myopathy associated with dermatan sulfate-deficient decorin and myostatin in musculocontractural Ehlers-Danlos syndrome: a mouse model investigation2021

    • 著者名/発表者名
      Yuko Nitahara-Kasahara, Guillermo Posadas-Herrera, Shuji Mizumoto, Aki Nakamura-Takahashi, Yukiko U. Inoue, Takayoshi Inoue, Yoshihiro Nomura, Shin’ichi Takeda, Shuhei Yamada, Tomoki Kosho, Takashi Okada
    • 雑誌名

      Frontiers in Cell and Developmental Biology

      巻: 9 ページ: 695021-695021

    • DOI

      10.3389/fcell.2021.695021

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 実験講座 クローニングフリーCRISPR/Cas9法によるノックインマウス作製術2019

    • 著者名/発表者名
      井上(上野)由紀子、森本由起、井上高良
    • 雑誌名

      生体の科学

      巻: 70 号: 4 ページ: 350-356

    • DOI

      10.11477/mf.2425201012

    • NAID

      40021994701

    • ISSN
      0370-9531, 1883-5503
    • 年月日
      2019-08-15
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 社会的敗北ストレス場面の目撃を利用した心理社会的ストレスモデル2022

    • 著者名/発表者名
      中武 優子、古家 宏樹、井上-上野 由紀子、井上 高良、吉澤 一巳、 星野 幹雄、山田 光彦
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会 シンポジウム「新規うつ病動物モデルの発展と今後の課題」
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] ゲノム編集によるオキシトシン受容体発現細胞の可視化・操作ツールの開発2021

    • 著者名/発表者名
      井上(上野)由紀子
    • 学会等名
      東京慈恵会医科大学 医学研究の基礎を語り合う集い第468回 シリーズ・神経機能研究の最前線No.65
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Transport mechanisms of Cyclin D2 mRNA and protein along the basal process of neural stem/progenitor cells of the developing brain2021

    • 著者名/発表者名
      Takako Kikkawa, Yoshio Wakamatsu, Yukiko U. Inoue, Takayoshi Inoue, Noriko Osumi
    • 学会等名
      第44回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Visualization of Protocadherin neuronal self-recognition code2021

    • 著者名/発表者名
      Ryosuke Kaneko, Manabu Abe, Yusuke Takatsuru, Yukiko U. Inoue, Masahiko Watanabe, Kenji Sakimura, Yuchio Yanagawa, Takeshi Yagi
    • 学会等名
      第44回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 放射状グリア細胞における細胞周期因子Cyclin D2のmRNA輸送機構の解析:有胎盤類の大脳皮質拡大に寄与する可能性2021

    • 著者名/発表者名
      吉川貴子、若松義雄、井上-上野由紀子、鈴木久仁博、井上高良、大隅典子
    • 学会等名
      日本解剖学会 第67回東北・北海道連合支部学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Expression Changes of REST/NRSF in Spermatogenesis from Neonatal to Adult Murine Testis2021

    • 著者名/発表者名
      John Mains-Sheard1, Misako Tatehana, Hitoshi Inada, Takako Kikkawa, Ryuichi Kimura, Yukiko U. Inoue, Yuki Morimoto, Shinya Oki, Takayoshi Inoue, Noriko Osumi
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Two murine models for tubular aggregate myopathy with mutations in Stim1 and Orai12019

    • 著者名/発表者名
      Ogasawara M, Ogawa M, Endo Y, Lee J, Inoue YU, Inoue T, Nishino I, Noguchi S
    • 学会等名
      24th International Annual Congress of the World Muscle Society
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Useful tools for oxytocin studies: a new reporter and a new Cre recombinase driver to precisely recapitulate oxytocin receptor expression profiles in mouse brains2019

    • 著者名/発表者名
      Inoue YU, Kaneko R, Morimoto Y, Inoue T
    • 学会等名
      Society for Neuroscience 49th annual meeting
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Disruption of inhibitory system for autoubiquitination by an R441Q missense mutation in the WWP1 gene in chicken muscular dystrophy2019

    • 著者名/発表者名
      Imamura M, Inoue YU, Inoue T, Arima S, Takeda S
    • 学会等名
      2019 ASCB/EMBO meeting
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Redundant expression of type II classic cadherins supports cytoarchitectonic robustness during mouse cranial compartmentalization and neurulation.2019

    • 著者名/発表者名
      Hiraga K, Inoue YU, Asami J, Hotta M, Morimoto Y, Tatsumoto S, Hoshino M, Go Y, Inoue T
    • 学会等名
      第52回日本発生生物学会大会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 迅速なノックインマウス作製のための長鎖一本鎖DNAドナー調製法の最適化2019

    • 著者名/発表者名
      井上(上野)由紀子, 森本由起, 井上高良
    • 学会等名
      日本ゲノム編集学会 第4回大会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] In vivo visualization of of gene products with lower antigenicity by means of efficient CRISPR/Cas9-mediated epitope tag insertion in mice2019

    • 著者名/発表者名
      Inoue T, Asami J, Morita T, Morimoto Y, Inoue YU
    • 学会等名
      第42回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Useful tools for oxytocin studies: a new reporter and a new Cre recombinase driver to precisely recapitulate oxytocin receptor expression profiles in mouse brains2019

    • 著者名/発表者名
      Inoue YU, Kaneko R, Morimoto Y, Inoue T
    • 学会等名
      第42回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] mRNA transport mechanism of a cell cycle regulator Cyclin D2 in neural stem/progenitor cells during corticogenesis2019

    • 著者名/発表者名
      Kikkawa T, Wakamatsu Y, Inoue YU, Tsunekawa Y, Matsuzaki F, Suzuki K, Inoue T, Osumi N
    • 学会等名
      第42回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Visualizing single-neuron identity specified by Pcdh-b cluster2019

    • 著者名/発表者名
      Kaneko R, Abe M, Takatsuru Y, Inoue YU, Watanabe M, Sakimura K, Yanagawa Y, Yagi T
    • 学会等名
      第42回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Tubular aggregate myopathyのモデルマウスの作成2019

    • 著者名/発表者名
      小笠原真志, 遠藤ゆかり, Lee Jongmok, 小川恵, 井上高良, 井上由紀子, 西野一三, 野口悟
    • 学会等名
      日本筋学会 第5回学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] DSCAM-mediated suppression of RapGEF2/Rap1 and N-cadherin regulates neuronal delamination and migration.2019

    • 著者名/発表者名
      Arimura N, Okada M, Taya S, Dewa K, Uetake H, Nishioka T, Inoue YU, Inoue T, Kaibuchi K, Hoshino M
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 自閉スペクトラム症関連遺伝子Shank3のマウス発達脳における発現調節2019

    • 著者名/発表者名
      大野創平, 堀江直人, 和賀央子, 井上由紀子, 井上高良, 内野茂夫
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] ゲノム編集技術を駆使したオキシトシン受容体発現の可視化とヒト化2019

    • 著者名/発表者名
      井上由紀子
    • 学会等名
      新学術領域「個性」創発脳 第4回領域会議
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] CRISPR/Cas9ゲノム編集技術による遺伝子改変マウス作製支援2019

    • 著者名/発表者名
      井上(上野)由紀子
    • 学会等名
      新学術領域「個性」創発脳 第4回若手の会・技術講習会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] BACを用いた「エンハンサー・トラップ法」によるAUTS2遺伝子発現制御機構の解析2019

    • 著者名/発表者名
      井上(上野)由紀子, 浅見淳子, 堀啓, 井上高良, 星野幹雄
    • 学会等名
      新学術領域「個性」創発脳 第4回若手の会・技術講習会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [備考] 国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 疾病研究第6部

    • URL

      https://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r6/index-lab2/

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2022-12-28  

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