| 研究領域 | 数理解析に基づく生体シグナル伝達システムの統合的理解 |
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| 研究課題/領域番号 |
19H04958
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
複合領域
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
花房 洋 名古屋大学, 理学研究科, 准教授 (00345844)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
10,530千円 (直接経費: 8,100千円、間接経費: 2,430千円)
2020年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2019年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
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| キーワード | LRRK1 / EGFR / membrane traffic / endosome / rab7 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では以下の３点に焦点を絞り、メンブレントラフィックによるEGFRシグナルの時空間制御機構を明らかにしたい。
（１）メンブレントラフィックを介したEGFRシグナル制御の数理モデル構築
（２）ERK活性振動性に対するエンドソームの役割の解明
（３）小胞体(ER)－エンドソームコンタクトサイトにおけるEGFRシグナル制御機構の解明
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| 研究実績の概要 |
上皮成長因子受容体(EGFR)シグナルは細胞の増殖・分化・遊走に重要である。一方で過剰なEGFRシグナルは、細胞のガン化を誘導することが知られている。以前の研究から、細胞表面で活性化したEGFRは、細胞膜からだけでなく、エンドサイトーシスされた後も、エンドソーム膜上からシグナルを発信し続けることが明らかとなっていた。また低濃度のEGF存在下では、活性化したEGFRがリサイクルされ、細胞内にシグナルが発信され続けるのに対し、高濃度のEGF存在下では、EGFRがリソソームで分解され、シグナルがダウンレギュレーションされることが報告されている。このようにEGFRの細胞内トラフィックは、EGFRシグナルの時空間的制御に重要な役割を果たしている。我々は、ROCOファミリーキナーゼLRRK1が、EGFRの細胞内トラフィックをキナーゼ活性依存的に制御していることを明らかにしてきた。本研究課題では、LRRK1によるEGFR細胞内トラフィック制御とエンドソームからのシグナル発信を数理モデル化することを試みた。まずLRRK1によるEGFR細胞内トラフィック制御機構を明らかにするため、HeLa細胞を用いた実験を行った。その結果、LRRK1が低分子量GタンパクRab7をリン酸化し、EGFRを含むエンドソームのダイニン依存的輸送を制御することを明らかにした。これらの過程は、EGFRのリソソーム分解に重要である。さらに、LRRK1が活性化したEGFRを、チロシンフォスファターゼPTP1Bと共にエンドソーム内腔へと取り込む機構を明らかにした。一方、数理モデルの構築に関しては、内在性LRRK1の発現量やエンドソームへの局在量など、一部のパラメーター取得に困難が生じ、十分な数理モデルの構築までには至っておらず、引き続きパラメーター取得を行う必要がある。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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