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mTORC1シグナル制御の分子基盤とその破綻による病態解明

公募研究

研究領域数理解析に基づく生体シグナル伝達システムの統合的理解
研究課題/領域番号 19H04962
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関大阪大学

研究代表者

岡田 雅人  大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10177058)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円)
2020年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2019年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
キーワードmTORC1 / アミノ酸 / リソソーム / p18 / Regulator / 大腸 / ムチン / mTOR / 栄養シグナル / Ragulator / Lysosomes / 腸上皮 / オルガノイド / シグナル伝達 / 細胞成長
研究開始時の研究の概要

mTORC1は、細胞の栄養状態に応じて同化と異化のバランスを調節することにより、細胞の成長や生存に必須の役割を担う制御因子であり、また、mTORC1シグナルの破綻が糖尿病やがんなどのヒト疾患と密接に関わることが知られている。本研究では、mTORC1のリソソーム膜上での活性制御機構と生理機能を解明するために、アミノ酸によるmTORC1の活性化を担うp18-Ragulator-Rag複合体とその制御因子との相互作用の分子基盤解析、mTORC1シグナル制御の数理モデルの構築、さらに大腸上皮におけるp18複合体の生理機能とがんとの関連性の解析を行い、mTORC1シグナルの破綻によるがん病態を理解する。

研究実績の概要

mTORC1は、細胞の栄養状態に応じて同化と異化のバランスを調節することにより、細胞の成長や生存に必須の役割を担う制御因子であり、その制御破綻は糖尿病やがんなどの疾患と密接に関わる。mTORC1の活性は、アミノ酸に依存してリソソーム膜上でp18-Ragulator-Rag複合体と相互作用することにより制御されることが示されているが、その分子機序にはまだ不明な点が多く残されている。そこで本研究では、mTORC1の活性制御機構の全容解明を目指して、1)p18-Ragulator-Rag複合体とその活性制御因子との相互作用の分子基盤解析、2)mTORC1シグナルの数理モデルの構築、3)大腸上皮におけるp18-Ragulator-Rag複合体の生理機能の解析を行い、以下の成果を得た。
1)p18やRagの制御因子Gator1などの欠損細胞などを用いた遺伝学的解析より、Ragulator-Rag複合体のユニークな構造がアミノ酸に依存したmTORC1の活性制御に必須であることを証明した。2)細胞および分子レベルでの情報に基づいて、アミノ酸によるRagulator-Rag複合体およびmTORC1の活性調節機構の数理モデルの構築を試みた。領域内での共同研究により基本的なモデルの構築が終了し、それに基づいたシミュレーションを進めている。3)大腸上皮細胞をターゲットにしたp18 KOマウスの解析より、p18欠損によるmTORC1の不活性化により、大腸のゴブレット細胞の発達、特に腸粘膜の主要成分であるムチンの産生が著しく低下することが見出された。またこの現象を大腸オルガノイドでのin vitroの系でも再現することに成功し、ムチン産生におけるmTORC1シグナルの重要性を明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2021 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (8件)

  • [国際共同研究] University of Michigan(米国)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [雑誌論文] CDCP1 promotes compensatory renal growth by integrating Src and Met signaling2021

    • 著者名/発表者名
      Kajiwara Kentaro、Yamano Shotaro、Aoki Kazuhiro、Okuzaki Daisuke、Matsumoto Kunio、Okada Masato
    • 雑誌名

      Life Science Alliance

      巻: 4 号: 4 ページ: 202000832-202000832

    • DOI

      10.26508/lsa.202000832

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] β-catenin-promoted cholesterol metabolism protects against cellular senescence in naked mole-rat cells2021

    • 著者名/発表者名
      Chee Woei-Yaw、Kurahashi Yuriko、Kim Junhyeong、Miura Kyoko、Okuzaki Daisuke、Ishitani Tohru、Kajiwara Kentaro、Nada Shigeyuki、Okano Hideyuki、Okada Masato
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 4 号: 1 ページ: 357-357

    • DOI

      10.1038/s42003-021-01879-8

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Amino Acids Enhance Polyubiquitination of Rheb and Its Binding to mTORC1 by Blocking Lysosomal ATXN3 Deubiquitinase Activity2020

    • 著者名/発表者名
      Yao Yao、Hong Sungki、Ikeda Takayuki、Mori Hiroyuki、MacDougald Ormond A.、Nada Shigeyuki、Okada Masato、Inoki Ken
    • 雑誌名

      Molecular Cell

      巻: 80 号: 3 ページ: 437-451

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2020.10.004

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Genetic dissection of Ragulator structure and function in amino acid-dependent regulation of mTORC12020

    • 著者名/発表者名
      Nada Shigeyuki、Okada Masato
    • 雑誌名

      The Journal of Biochemistry

      巻: 168 号: 6 ページ: 621-632

    • DOI

      10.1093/jb/mvaa076

    • NAID

      40022454691

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] p18/Lamtor1-mTORC1 Signaling Controls Development of Mucin-producing Goblet Cells in the Intestine2020

    • 著者名/発表者名
      Ito Shizuka、Nada Shigeyuki、Yamazaki Daisuke、Kimura Tetsuya、Kajiwara Kentaro、Miki Hiroaki、Okada Masato
    • 雑誌名

      Cell Structure and Function

      巻: 45 号: 2 ページ: 93-105

    • DOI

      10.1247/csf.20018

    • NAID

      130007871371

    • ISSN
      0386-7196, 1347-3700
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] アミノ酸によるmTORC1活性調節におけるRagulator構造の意義2020

    • 著者名/発表者名
      名田茂之、岡田雅人
    • 学会等名
      第93回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] アミノ酸依存的mTORC1栄養シグナルの制御と機能2020

    • 著者名/発表者名
      岡田 雅人
    • 学会等名
      第93回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] アミノ酸によるmTORC1活性調節はRagulator構造に依存する2020

    • 著者名/発表者名
      名田茂之、岡田雅人
    • 学会等名
      第43回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 腸管上皮におけるp18-mTORC1シグナル経路の生理機能の解析2019

    • 著者名/発表者名
      伊藤 静夏、名田 茂之、岡田 雅人
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 肝細胞におけるLamtor1遺伝子の役割と脂質代謝への影響2019

    • 著者名/発表者名
      池口 弘太郎、木村 哲也、岡田 雅人
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] The interconnection between β-catenin and Lipid Droplets in Naked Mole Rat: The Nexus for Cellular Metabolism and Senescence2019

    • 著者名/発表者名
      Woei-Yaw Chee、Junhyeong Kim、Kyoko Miura、Tohru Ishitani、Masato Okada
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] mTORC1シグナル制御の分子基盤とその破綻による病態解明2019

    • 著者名/発表者名
      岡田 雅人
    • 学会等名
      新学術領域「数理シグナル」領域推進会議
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Ragulatorは単にRagの足場なのか?2019

    • 著者名/発表者名
      名田 茂之, 岡田 雅人
    • 学会等名
      第9回TOR研究会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2021-12-27  

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