内皮炎症をもたらす非線形的NFAT/ダウン症因子シグナル経路の数理解明と病態予測

• 研究領域: 数理解析に基づく生体シグナル伝達システムの統合的理解
• 研究課題/領域番号: 19H04972
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 南 敬 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (00345141)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2020年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2019年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: NFAT / フィードバック / 数理 / 内皮細胞 / 減衰振動 / ダウン症因子 / シェアストレス / カルシウムシグナル / 血管内皮細胞 / 数理モデル構築 / Ca 振動とNFAT 核内移行 / 非線形的モデル / ダウン症因子シグナル / 血流刺激 / feedback 制御 / 数理モデル / heterogeneity / NFAT/ダウン症因子シグナル / 非線形的シグナル

研究開始時の研究の概要

体全身に行き渡る血管は酸素・栄養分の運搬や選択的(薬物)透過性など高等動物の高次生命活動の根幹となるだけでなく、外的な環境変化やストレス刺激を受け取る最初の体内センサーである。しかし血管新生を伴う内皮 Ca-カルシニューリン-NFAT経路の分子解析は 、特に NF-kBとの協調的な転写シグナルについては殆ど解明されていない。本研究は血管炎症シグナル伝達の数理モデル構築と内皮細胞・疾患モデルマウス (個体レベル) での実証解析を基に、生体恒常性維持システムの統合的理解を推進し、三大疾病 (がん・脳血管障害・心不全) に繋がる血管病態の予測やその破綻がもたらす病的シグナルの解明を目指すものである。

研究実績の概要

NF-kB には IkB が発現して負のフィードバックループが成り立っており、この発現制御によりNF-kB シグナルが減衰振動を起こすシステムについてこれまでに報告されている (Hoffmann, Science 2002)。一方NF-kBと並び免疫制御でよく知られた NFAT (nuclear factor for actvated T cells) 転写因子についてはそのフィードバックシステムを数理にて明らかにした実例は知られていない。我々はこれまでに内皮 VEGF シグナルの包括的解析を通じ、calcineurin-NFAT シグナルが早期に最大に誘導され、それを適切に調節するダウン症関連因子 (DSCR)-1 の役割について生理・病理学的観点から明らかにしてきた。そこで、実際の正常培養内皮細胞に VEGF 刺激を加え、NFAT が核内移行し、DSCR-1 が発現誘導され、今度はカルシニューリン活性が負に制御されて NFAT 核内移行が減弱し、DSCR-1 発現自体が抑制されるこのサーキットでの数理計算を行った。この新学術班での数理への教育活動に参加し、東大伊東、阪大鈴木の指導を受けて解析を進めた。さらにこの計算結果が VEGF 刺激早期の実際の NFAT1、DSCR-1　のタンパクの挙動と一致し、NFAT シグナルの減衰振動のメカニズムを数理にて解明するその一例を公表することに成功した (Muramatsu, et.al. BBRC 2021)。また VEGF シグナルだけでなく、calcium シグナルが顕著に誘導されるshare ストレスの始まりにおいても、この系が成り立つことも明らかにした。一方、NFAT にはファミリータンパクが存在し、NFAT1 とNFAT4 では核内移行の時間的タイミングが異なる。この系については新たな数理のパラメーターを作製中である。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] U.Penn/NorthWestern University(米国)
• [国際共同研究] Harvard Medical School/MD Anderson Cancer Center/NorthWestern University(米国)
• [雑誌論文] NFAT indicates nucleocytoplasmic damped oscillation via its feedback modulator (2021)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu Masashi、Ito Takeshi、Shimoji Hokuto、Komiya Miko、Miyamura Yuri、Nishiyama Koichi、Suzuki Takashi、Minami Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 571 ページ: 201-209
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.07.072
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] miRNA-1246 in extracellular vesicles secreted from metastatic tumor induces drug resistance in tumor endothelial cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Torii Chisaho、Maishi Nako、Kawamoto Taisuke、Morimoto Masahiro、Akiyama Kosuke、Yoshioka Yusuke、Minami Takashi、Tsumita Takuya、Alam Mohammad Towfik、Ochiya Takahiro、Hida Yasuhiro、Hida Kyoko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 13502-13502
  • DOI: 10.1038/s41598-021-92879-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysine Demethylase 5A is Required for MYC Driven Transcription in Multiple Myeloma (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohguchi H、Park Paul M.C.、wang t、Gryder B E.、Ogiya D、kurata k、zhang x、Li D、pei c、Masuda T、Johansson C、Wimalasena V K、Kim Y、Hino S、Usuki S、Kawano Y、Samur M K、Tai Yu-Tzu、Munshi N C.、Matsuoka M、Ohtsuki S、Nakao M、Minami T、Lauberth S、Khan J、Oppermann U、Durbin A D.、Anderson K C.、Hideshima T、Qi J
  • 雑誌名: Blood Cancer Discovery 巻: in press 号: 4 ページ: 370-387
  • DOI: 10.1158/2643-3230.bcd-20-0108
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of Down syndrome critical region-1 leads to cholesterol metabolic dysfunction that exaggerates hypercholesterolemia in ApoE-null background (2021)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu Masashi、Osawa Tsuyoshi、Miyamura Yuri、Nakagawa Suguru、Tanaka Toshiya、Kodama Tatsuhiko、Aburatani Hiroyuki、Sakai Juro、Ryeom Sandra、Minami Takashi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 296 ページ: 100697-100697
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100697
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of Down Syndrome Critical Region-1 Mediated-Hypercholesterolemia Accelerates Corneal Opacity Via Pathological Neovessel Formation (2020)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu Masashi、Nakagawa Suguru、Osawa Tsuyoshi、Toyono Tetsuya、Uemura Akiyoshi、Kidoya Hiroyasu、Takakura Nobuyuki、Usui Tomohiko、Ryeom Sandra、Minami Takashi
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 40 号: 10 ページ: 2425-2439
  • DOI: 10.1161/atvbaha.120.315003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Organ/Tissue-Specific Vascular Endothelial Cell Heterogeneity in Health and Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Minami Takashi、Muramatsu Masashi、Kume Tsutomu
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 42 号: 10 ページ: 1609-1619
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00531
  • NAID: 130007722463
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2019-10-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of Endogenous HMGB2 Promotes Cardiac Dysfunction and Pressure Overload-Induced Heart Failure in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Miyata K, Tian Z, Kadomatsu T, Ujihara Y, Morinaga J, Horiguchi H, Endo M, Zhao J, Zhu S, Sugizaki T, Igata K, Muramatsu M, Minami T, Ito T, Bianchi ME, Mohri S, Araki K, Node K, Oike Y
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 83 号: 2 ページ: 368-378
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0925
  • NAID: 130007557092
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2019-01-25
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 血管形成・血管新生を担う転写因子ネットワーク──内皮エピゲノム環境に基づく転写カスケード (2019)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 血管新生 巻: 270 ページ: 51-56
• [学会発表] エピゲノムダイナミクスを介した 血管新生制御遺伝子群の誘導と炎症・再生制御機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 学会等名: 日本炎症再生医学会
• [学会発表] ダウン症関連因子 DSCR-1 による抗加齢・生活習慣病予防効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 学会等名: 抗加齢医学会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノムワイド網羅解析から始まる血管シグナル研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会
  • 招待講演
• [学会発表] The Down syndrome-related gene sets regulate vascular inflammation via a cytokine storm (2021)
  • 著者名/発表者名: Takashi Minami
  • 学会等名: 44th 日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] 温故知新；古くて新しいGATA 転写因子研究の最前線 (2021)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 学会等名: 日本生化学会
• [学会発表] Uncovering VEGF-stimulated variable epigenome landscape in endothelium (2019)
  • 著者名/発表者名: Minami, T
  • 学会等名: Gordon Research Conference 2019 Epigenetic Regulation of Cardiovascular Disease（国際学会）
  • 国際学会
• [学会発表] Homeostasis in NFAT1-Down syndrome critical region-1 signaling is critical for regulation of proper vessel formation and vascular integrity (2019)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu M., Ryeom S., Uemura A., and Minami T.
  • 学会等名: 第3回Asia Australia Vascular Biology Meeting(AAVBM)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Homeostasis in NFAT-DSCR-1 signaling is critical for initial epigenetic conversion and the following proper vessel formation (2019)
  • 著者名/発表者名: Minami, T
  • 学会等名: NIH Vascular Annual Seminar series
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Epigenetic modifier regulates accurate transcription on the bivalent histone marked angiogenic genes in endothelium (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Kanki, Yuri Miyamura, Masashi Muramatsu, and Takashi Minami
  • 学会等名: Cell Sympojium_2019_Epigenetics
  • 国際学会
• [学会発表] VEGF 刺激によるヒストンダイナミクスを介した内皮分化 及び血管分岐応答制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 学会等名: CVMW2019
  • 招待講演
• [学会発表] A novel endothelial cell specific-gene, DESM, regulated pathological angiogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuri Miyamura, Masashi Muramatsu, Takashi Minami
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [備考] ダウン症関連因子が脂肪肝を防ぐ仕組みについてー論文を JBC に報告しました
  • URL: http://irda-vascular.kuma-u.jp/news/2021/06/-jbc-httpsdoiorg101016jjbc2021100697.html
• [備考] 新学術領域研究―数理の宿題を1つ完成しました
  • URL: http://irda-vascular.kuma-u.jp/news/2021/08/1-1.html
• [備考] がんや慢性炎症などの病的血管新生を引き起こす ユニークかつダイナミックなエピゲノム修飾
  • URL: https://www.kumamoto-u.ac.jp/whatsnew/seimei-sentankenkyu/20220208
• [備考] 2020.2.4-5 文科省先端モデル動物支援成果発表会に参加しました
  • URL: http://irda-vascular.kuma-u.jp/news/2020/02/202024-5.html