意欲行動の持続にかかわる神経基盤の解明

• 研究領域: 「意志動力学（ウィルダイナミクス）の創成と推進」に関する総合的研究
• 研究課題/領域番号: 19H05027
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 田中 謙二 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (30329700)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2020年度)
• 配分額: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2020年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2019年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: 意欲 / 腹側海馬 / セロトニン / 根気 / 副側海馬 / フォトメトリー

研究開始時の研究の概要

意欲行動は、行動の開始、行動の持続、目的の達成という段階に分けることができる。意欲行動の持続にかかわる神経基盤は全く分かっていない。予備実験により、腹側線条体へ投射する腹側海馬が、意欲行動の持続に関与するという仮説をたてるに十分な根拠を得た。本研究では、腹側海馬が意欲行動の持続を制御するという仮説を証明するとともに、その神経回路基盤、分子基盤をも明らかにする。

研究実績の概要

本研究では、腹側海馬が意欲行動の持続を制御するという仮説の証明とその神経回路基盤、分子基盤の解明を行った。
1)意欲行動の持続中に活動変化が見られるのは腹側海馬に限った現象であった。レバー押し行動中に見られる海馬CA1神経細胞活動抑制が、腹側領域特有かどうか、腹側海馬CA1錐体細胞と背側海馬CA1錐体細胞の集合活動記録によって調べた。その結果、腹側海馬特異的な現象であることがわかった。
2) 腹側海馬の光操作によって、腹側海馬の活動低下と意欲行動の持続に因果関係があった。光活性化の実験では、海馬CA1細胞選択的にChR2を発現させたマウス（Htr5b-tTA::tetO-ChR2(C128S)）を、光抑制にはHtr5b-tTA::tetO-ArchTマウスを用いた。腹側海馬CA1錐体細胞の活動抑制が意欲行動持続に必須であることが分かった。
３）意欲行動の持続中に見られる海馬の活動抑制が、セロトニン神経活動増加と相関することが分かった。セロトニン神経特異的にカルシウムインジケーターを発現するマウス（Htr5b-tTA::tetO-yellow cameleon nano50）を発現するマウスを作出した。エサ報酬とレバー押しを条件付けさせ、根気よくレバーを押す行動中に、正中縫線核セロトニン神経の活動が増加することが分かった。
４）セロトニンを介した海馬の活動制御にかかわる分子メカニズムが明らかになった。海馬に発現する受容体アイソフォームのうち、海馬CA1錐体細胞の活動抑制に関わるアイソフォームはHtr1aとHtr3aの2つであった。それぞれの受容体の薬理学的阻害実験を行ったところ、Htr3aを介して海馬CA1錐体細胞の活動抑制がもたらされていることが分かった。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of Washington(米国)
• [国際共同研究] University of Texas, Austin(米国)
• [国際共同研究] Uppsala University,(スウェーデン)
• [雑誌論文] Direct Impact of Motor Cortical Stimulation on the Blood Oxygen-level Dependent Response in Rats (2021)
  • 著者名/発表者名: Xin Zonghao、Abe Yoshifumi、Liu Shuang、Tanaka Kenji F.、Hosomi Koichi、Saitoh Youichi、Sekino Masaki
  • 雑誌名: Magnetic Resonance in Medical Sciences 巻: 20 号: 1 ページ: 83-90
  • DOI: 10.2463/mrms.mp.2019-0156
  • NAID: 130007993616
  • ISSN: 1347-3182, 1880-2206
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of ventral CA1 hippocampal neurons projecting to the lateral septum during feeding (2021)
  • 著者名/発表者名: Kosugi Kenzo、Yoshida Keitaro、Suzuki Toru、Kobayashi Kenta、Yoshida Kazunari、Mimura Masaru、Tanaka Kenji F.
  • 雑誌名: Hippocampus 巻: 31 号: 3 ページ: 294-304
  • DOI: 10.1002/hipo.23289
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nitric oxide‐mediated signal transmission in bladder vasculature underlies the therapeutic actions of PDE5 inhibitors in the rat (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hidekazu、Mitsui Retsu、Oishi Mitsuhiro、Passlick Stefan、Jabs Ronald、Steinh?user Christian、Tanaka Kenji F.、Hashitani Hikaru
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 巻: 178 号: 5 ページ: 1073-1094
  • DOI: 10.1111/bph.15342
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Global knockdown of glutamate decarboxylase 67 elicits emotional abnormality in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyata S, Kakizaki T, Fujihara K, Obinata H, Hirano T, Nakai J, Tanaka M, Itohara S, Watanabe M, Tanaka KF, Abe M, Sakimura K, Yanagawa Y.
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 14 号: 1 ページ: 5-5
  • DOI: 10.1186/s13041-020-00713-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Astrocytic cAMP modulates memory via synaptic plasticity (2021)
  • 著者名/発表者名: Zhou Zhiwen、Okamoto Kazuki、Onodera Junya、Hiragi Toshimitsu、Andoh Megumi、Ikawa Masahito、Tanaka Kenji F.、Ikegaya Yuji、Koyama Ryuta
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 3 ページ: 2016584118-2016584118
  • DOI: 10.1073/pnas.2016584118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Different roles of distinct serotonergic pathways in anxiety-like behavior, antidepressant-like, and anti-impulsive effects (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohmura Yu、Tsutsui-Kimura Iku、Sasamori Hitomi、Nebuka Mao、Nishitani Naoya、Tanaka Kenji F.、Yamanaka Akihiro、Yoshioka Mitsuhiro
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 167 ページ: 107703-107703
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2019.107703
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Lacrimal Gland Postganglionic Innervation and Its Regulation of Tear Secretion. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kai Jin, Toshihiro Imada, Ryuji Hisamura, Masataka Ito, Haruki Toriumi, Kenji F Tanaka, Shigeru Nakamura ＆ Kazuo Tsubota
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 190 号: 5 ページ: 1068-1079
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.01.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Behavioral and electrophysiological evidence for a neuroprotective role of aquaporin-4 in the 5xFAD transgenic mice model (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Ikegawa N, Yoshida K, Muramatsu K, Hattori S, Kawai K, Murakami M, Tanaka T, Goda W, Goto Zm, Yamamoto T, Hashimoto T, Yamada K, Shibata T, Misawa H, Mimura M, Tanaka KF, Miyakawa T, Iwatsubo T, Hata J, Niikura T, Yasui M
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 67-67
  • DOI: 10.1186/s40478-020-00936-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Compartmentalized Input?Output Organization of Lugaro Cells in the Cerebellar Cortex (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Taisuke、Yamasaki Miwako、Tanaka Kenji F.、Watanabe Masahiko
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: in press 号: 20 ページ: 30332-30325
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2020.05.026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Opposing Ventral Striatal Medium Spiny Neuron Activities Shaped by Striatal Parvalbumin-Expressing Interneurons during Goal-Directed Behaviors. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Tsutsui-Kimura I, Kono A, Yamanaka A, Kobayashi K, Watanabe M, Mimura M, *Tanaka KF.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 31 号: 13 ページ: 107829-107829
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107829
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diffusion functional MRI reveals global brain network functional abnormalities driven by targeted local activity in a neuropsychiatric disease mouse model (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe Yoshifumi、Takata Norio、Sakai Yuki、Hamada Hiro Taiyo、Hiraoka Yuichi、Aida Tomomi、Tanaka Kohichi、Bihan Denis Le、Doya Kenji、Tanaka Kenji F
  • 雑誌名: NeuroImage 巻: 223 ページ: 117318-117318
  • DOI: 10.1016/j.neuroimage.2020.117318
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intracellular ATP levels in mouse cortical excitatory neurons varies with sleep-wake states (2020)
  • 著者名/発表者名: A. Natsubori, T. Tsunematsu, A. Karashima, H. Imamura, N. Kabe, A. Trevisiol, J. Hirrlinger, T. Kodama, T. Sanagi, K. Masamoto, N. Takata, K-A Nave, K. Matsui, K.F. Tanaka, M. Honda
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 号: 1 ページ: 491-491
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01215-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Varying perivascular astroglial endfoot dimensions along the vascular tree maintain perivascular‐interstitial flux through the cortical mantle (2020)
  • 著者名/発表者名: Wang Marie Xun、Ray Lori、Tanaka Kenji F.、Iliff Jeffrey J.、Heys Jeffrey
  • 雑誌名: Glia 巻: 69 号: 3 ページ: 715-728
  • DOI: 10.1002/glia.23923
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Chd8 mutation in oligodendrocytes alters microstructure and functional connectivity in the mouse brain (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Atsuki、Abe Yoshifumi、Seki Fumiko、Katayama Yuta、Nishiyama Masaaki、Takata Norio、Tanaka Kenji F.、Okano Hideyuki、Nakayama Keiichi I.
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 13 号: 1 ページ: 160-160
  • DOI: 10.1186/s13041-020-00699-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serotonergic projections to the orbitofrontal and medial prefrontal cortices differentially modulate waiting for future rewards (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki K, Miyazaki KW, Sivori G, Yamanaka A, Tanaka KF, Doya K
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 号: 48 ページ: 7246-7246
  • DOI: 10.1126/sciadv.abc7246
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Essential role of microglial transforming growth factor-β1 in antidepressant actions of (R)-ketamine and the novel antidepressant TGF-β1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhang Kai、Yang Chun、Chang Lijia、Sakamoto Akemi、Suzuki Toru、Fujita Yuko、Qu Youge、Wang Siming、Pu Yaoyu、Tan Yunfei、Wang Xingming、Ishima Tamaki、Shirayama Yukihiko、Hatano Masahiko、Tanaka Kenji F.、Hashimoto Kenji
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 10 号: 1 ページ: 32-32
  • DOI: 10.1038/s41398-020-0733-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Correlative study using structural MRI and super-resolution microscopy to detect structural alterations induced by long-term optogenetic stimulation of striatal medium spiny neurons (2019)
  • 著者名/発表者名: Abe Yoshifumi、Komaki Yuji、Seki Fumiko、Shibata Shinsuke、Okano Hideyuki、Tanaka Kenji F.
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 125 ページ: 163-174
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2019.02.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serotonin-mediated inhibition of ventral hippocampus is required for sustained goal-directed behavior (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Drew M R, Mimura M, Tanaka KF
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: in press 号: 5 ページ: 770-777
  • DOI: 10.1038/s41593-019-0376-5
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Region- and cell type-specific facilitation of synaptic function at destination synapses induced by oligodendrocyte depolarization (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Y, Abe Y, Shibata S, Shindo T, Fujii S, Ikenaka K, Tanaka KF
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: - 号: 21 ページ: 4036-4050
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1619-18.2019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanical regulation of oligodendrocyte morphology and maturation by the mechanosensor p130Cas (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Takeshi、Osanai Yasuyuki、Tanaka Kenji F.、Thai Truc Quynh、Abe Manabu、Natsume Rie、Sakimura Kenji、Ikenaka Kazuhiro
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 2019 号: 2 ページ: 158-172
  • DOI: 10.1111/jnc.14657
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] App mice overall do not show impaired motivation, but cored amyloid plaques in the striatum are inversely correlated with motivation (2019)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi Takuya、Tsutsui-Kimura Iku、Mimura Masaru、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Tanaka Kenji F.
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 129 ページ: 104470-104470
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2019.104470
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of a High-Turnover Serotonin Circuit in the Mouse Brain Using Mass Spectrometry Imaging (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama Eiji、Guerrini Matteo M.、Honda Kurara、Hattori Yuko、Abe Manabu、K?llback Patrik、Andr?n Per E.、Tanaka Kenji F.、Setou Mitsutoshi、Fagarasan Sidonia、Suematsu Makoto、Sugiura Yuki
  • 雑誌名: iScience 巻: 20 ページ: 359-372
  • DOI: 10.1016/j.isci.2019.09.036
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Translational approach to apathy‐like behavior in mice: From the practical point of view (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Kenji F.、Hamaguchi Takuya
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 73 号: 11 ページ: 685-689
  • DOI: 10.1111/pcn.12915
  • 査読あり
• [雑誌論文] The physiology and pathophysiology of basal ganglia: From signal transduction to circuits (2019)
  • 著者名/発表者名: Chuhma Nao、Tanaka Kenji F.、Nagai Taku
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 131 ページ: 104544-104544
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2019.104544
  • 国際共著
• [雑誌論文] Neuroprotective effects of microglial P2Y1 receptors against ischemic neuronal injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto, Y., Tanaka, KF., Parajuli, B., Shibata, K., Yoshioka, H., Kanemaru, K., Gachet, C., Ikenaka, K., Koizumi, S. Kinouchi, H.
  • 雑誌名: J Cereb Blood FloTakew Metab, 巻: - 号: 11 ページ: 2144-2156
  • DOI: 10.1177/0271678x18805317
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 意欲行動の神経基盤解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中謙二
  • 学会等名: 第115回日本精神神経学会学術総会
• [学会発表] Regional blood flow regulation by optogenetics (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenji Tanaka
  • 学会等名: Neuro2019
• [学会発表] Serotonin-mediated inhibition of ventral hippocampus is required for sustained goal-directed behavior (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenji Tanaka
  • 学会等名: 11th Optogenetics meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 意欲行動の神経基盤 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中謙二
  • 学会等名: 大阪大学蛋白質研究所セミナー
  • 招待講演
• [備考] プレスリリース（新しい脳内情報伝達様式を発見－病態の発症・治療への手掛かりに－）
  • URL: https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/files/2020/7/1/200701-2v3.pdf
• [産業財産権] 衝動抑制薬のスクリーニング方法、及び衝動抑制薬 (2019)
  • 発明者名: 田中謙二
  • 権利者名: 田中謙二
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 外国