ヒストン修飾異常に起因する精神病態のマルチスケール解析による構成的理解

• 研究領域: マルチスケール精神病態の構成的理解
• 研究課題/領域番号: 19H05204
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 狩野 方伸 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (40185963)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2020年度)
• 配分額: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2020年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2019年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: 統合失調症 / 自閉スペクトラム症 / 神経回路発達 / シナプス伝達 / エピジェネティクス / ヒストン修飾 / 前頭前野 / マウス

研究開始時の研究の概要

神経回路の発達過程の障害によって発症する自閉スペクトラム症や統合失調症等の精神疾患に関連する多くの候補遺伝子が同定されており、それらの遺伝子の発現制御機構としてエピジェネティック因子の役割が注目されている。本研究では、これらのうちで精神疾患との関係が多く報告されているヒストン３リジン４メチル化・脱メチル化に着目し、マウスを用いて、同部位のヒストン修飾がシナプス機能や精神疾患類似行動を含めた行動にどのように影響するかを精査する。これにより、精神疾患の病態基盤を成すと考えられる神経回路の発達と機能の障害に関する理解を推進することを目指す。

研究実績の概要

本研究では、エピジェネティック因子のうちで精神疾患との関係が多く報告されているヒストン３リジン４メチル化・脱メチル化に着目し、マウスを用いて、同部位のヒストン修飾がシナプス機能や精神疾患類似行動を含めた行動にどのように影響するかを精査した。特に、統合失調症のリスク遺伝子の一つであり、ヒストン３リジン４トリメチル化酵素をコードするSetd1a遺伝子に注目した。
令和元年度までに、統合失調症患者でみられる変異と同等の変異をマウスのSetd1a遺伝子に導入し、このヘテロ接合体マウス（Setd1a+/- マウス）の電気生理学的および形態学的解析を行ってきた。令和2年度は、引き続き、内側前頭前野の急性脳スライスにおける電気生理学的解析を行い、2/3層錐体細胞の興奮性シナプス伝達、抑制性シナプス伝達、興奮性・抑制性シナプス応答のバランス、細胞膜の受動的性質の解析を行った。その結果、 興奮性シナプス後電流は減弱していたが、抑制性シナプス後電流および細胞膜の受動的性質には変化がなかった。さらに、内側前頭前野の2/3層錐体細胞の樹状突起スパインの形態学的解析を行い、Setd1a+/- マウスでスパイン密度の減少がみられた。また、マウスの網羅的行動解析を行ったところ、Setd1a+/- マウスは、過活動や社会性の障害など、統合失調症類似の行動異常を示すことが明らかになった。これらの結果から、Setd1a+/-マウスは統合失調症の動物モデルとして有用であると考えられた。
また、令和元年度に引き続き、Setd1a以外のヒストン３リジン４メチル化・脱メチル化酵素の遺伝子で、精神疾患に関連する候補遺伝子の解析を行った。その結果、内側前頭前野の2/3層錐体細胞でノックダウンした場合に、シナプス伝達に異常を生ずる遺伝子を同定した。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A recurrent PJA1 variant in trigonocephaly and neurodevelopmental disorders (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Toshimitsu、Suzuki Toshifumi、Raveau Matthieu、Miyake Noriko、Sudo Genki、Tsurusaki Yoshinori、Watanabe Takaki、Sugaya Yuki、.....Kano Masanobu、Shimoji Takeyoshi、Matsumoto Naomichi、Yamakawa Kazuhiro
  • 雑誌名: Annals of Clinical and Translational Neurology 巻: 7 号: 7 ページ: 1117
  • DOI: 10.1002/acn3.51093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sparse Activity of Hippocampal Adult-Born Neurons during REM Sleep Is Necessary for Memory Consolidation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kumar D, Koyanagi I, Carrier-Ruiz A, Vergara P, Srinivasan S, Sugaya Y, Kasuya M, Yu TS, Vogt K, Muratani M, Ohnishi T, Singh S, Teixeira CM, Cherasse Y, Naoi T, Wang Y, Nondhalee P, Osman BAH, Kaneko N, Sawamoto K, Kernie SG, Sakurai T, McHugh TJ, Kano M, Yanagisawa M, Sakaguchi M
  • 雑誌名: Neuron 巻: 107 号: 3 ページ: 552
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2020.05.008
  • URL: https://localhost/en/publications/1d845831-3ee8-4cde-ae73-3f4d6bcffcb0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Setd1a Insufficiency in Mice Attenuates Excitatory Synaptic Function and Recapitulates Schizophrenia-Related Behavioral Abnormalities (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagahama Kenichiro、Sakoori Kazuto、Watanabe Takaki、Kishi Yusuke、Kawaji Keita、Koebis Michinori、Nakao Kazuki、Gotoh Yukiko、Aiba Atsu、Uesaka Naofumi、Kano Masanobu
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 32 号: 11 ページ: 108126-108126
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108126
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autism spectrum disorder-like behavior caused by reduced excitatory synaptic transmission in pyramidal neurons of mouse prefrontal cortex. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sacai Hiroaki、Sakoori Kazuto、Konno Kohtarou、Nagahama Kenichiro、Suzuki Honoka、Watanabe Takaki、Watanabe Masahiko、Uesaka Naofumi、Kano Masanobu
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 5140-5140
  • DOI: 10.1038/s41467-020-18861-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] G Protein-Coupled Glutamate and GABA Receptors Form Complexes and Mutually Modulate Their Signals (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakairi Hakushun、Kamikubo Yuji、Abe Masayoshi、Ikeda Keisuke、Ichiki Arata、Tabata Toshihide、Kano Masanobu、Sakurai Takashi
  • 雑誌名: ACS Chemical Neuroscience 巻: 11 号: 4 ページ: 567
  • DOI: 10.1021/acschemneuro.9b00599
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of a novel mouse model of the 22q11.2 deletion syndrome: a model with the most common 3.0-Mb deletion at the human 22q11.2 locus (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito Ryo、Koebis Michinori、Nagai Taku、Shimizu Kimiko、Liao Jingzhu、Wulaer Bolati、Sugaya Yuki、Nagahama Kenichiro、Uesaka Naofumi、Kushima Itaru、Mori Daisuke、Maruyama Kazuaki、Nakao Kazuki、Kurihara Hiroki、Yamada Kiyofumi、Kano Masanobu、Fukada Yoshitaka、Ozaki Norio、Aiba Atsu
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 10 号: 1 ページ: 35-35
  • DOI: 10.1038/s41398-020-0723-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Glial-Neuronal Circuit in the Median Eminence Regulates Thyrotropin-Releasing Hormone-Release via the Endocannabinoid System (2020)
  • 著者名/発表者名: Farkas Erzsevet、Varga Edina、Kovacs Balazs、....、Watanabe Masahiko、Kano Masanobu、...、Charli Jean-Louis、Joseph-Bravo Patricia、Fekete Csaba
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 3 ページ: 100921-100921
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.100921
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rational Engineering of XCaMPs, a Multicolor GECI Suite for In Vivo Imaging of Complex Brain Circuit Dynamics (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Takeuchi A, Manita S, Horigane S-i, Sakamoto M, Kawakami R, Yamaguchi K, Otomo K, Yokoyama H, Kim R, Yokoyama T, Takemoto-Kimura S, Abe M, Okamura M, Kondo Y, Quirin S, Ramakrishnan C, Imamura T, Sakimura K, Nemoto T, Kano M, Fujii H, Deisseroth K, Kitamura K, Bito H.
  • 雑誌名: Cell 巻: 177 号: 5 ページ: 1346
  • DOI: 10.1016/j.cell.2019.04.007
  • URL: https://localhost/en/publications/a48843c1-543d-4414-a93c-3cab0e1df627
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] mGluR1 in cerebellar Purkinje cells is essential for the formation but not expression of associative eyeblink memory (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakao Harumi、Kishimoto Yasushi、Hashimoto Kouichi、Kitamura Kazuo、Yamasaki Miwako、Nakao Kazuki、Watanabe Masahiko、Kano Masanobu、Kirino Yutaka、Aiba Atsu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 7353-7353
  • DOI: 10.1038/s41598-019-43744-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Developmental synapse remodeling in the cerebellum and visual thalamus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kano M, Watanabe T.
  • 雑誌名: F1000Research 巻: 8 ページ: 1191-1191
  • DOI: 10.12688/f1000research.18903.1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monoacylglycerol lipase blockade impairs fine motor coordination and triggers cerebellar neuroinflammation through cyclooxygenase-2 (2019)
  • 著者名/発表者名: Martinez-Torres Sara、Cutando Laura、Pastor Antoni、Kato Ako、Sakimura Kenji、de la Torre Rafael、Valjent Emmanuel、Maldonado Rafael、Kano Masanobu、Ozaita Andres
  • 雑誌名: Brain, Behavior, and Immunity 巻: 81 ページ: 399
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2019.06.036
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Modular organization of cerebellar climbing fiber inputs during goal-directed behavior (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi S, Hidaka N, Isomura Y, Matsuzaki M, Sakimura K, Kano M, Kitamura K.
  • 雑誌名: Elife. 巻: 8
  • DOI: 10.7554/elife.47021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endocannabinoid Signaling from 2-Arachidonoylglycerol to CB₁ Cannabinoid Receptor Facilitates Reward-based Learning of Motor Sequence (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanigami H, Yoneda M, Tabata Y, Echigo R, Kikuchi Y, Yamazaki M, Kishimoto Y, Sakimura K, Kano M, Ohno-Shosaku T
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 421 ページ: 1
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2019.09.040
  • 査読あり
• [学会発表] Shaping mature neural circuits through synapse pruning (2020)
  • 著者名/発表者名: Masanobu Kano
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The transcription factor ZFP64 facilitates climbing-fiber synapse elimination along signaling pathway mediated by P/Q-type voltage-dependent Ca2+ channel in the developing cerebellum (2020)
  • 著者名/発表者名: Jianling Zhang, Takaki Watanabe, Naofumi Uesaka, Masanobu Kano
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] Protocadherin 10 delays developmental climbing fiber synapse elimination in a subset of aldolase C-positive Purkinje cells in the cerebellum (2020)
  • 著者名/発表者名: Takaki Watanabe, Kazuto Sakoori, Honoka Suzuki, Tsubasa Akamatsu, Kyoko Matsuyama, Shutaro Inoue, Manabu Abe, Kenji Sakimura, Naofumi Uesaka, Masanobu Kano
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] Visualizing Network Level Endocannabinoid Signaling in the Hippocampus (2020)
  • 著者名/発表者名: Henry Paul Denny, Ao Dong, Kaikai He, Yulong Li, Yuki Sugaya, Masanobu Kano
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] Protocadherin 10 delays developmental climbing fiber synapse elimination in a subset of aldolase C-positive Purkinje cells in the cerebellum (2020)
  • 著者名/発表者名: Takaki Watanabe, Honoka Suzuki, Kazuto Sakoori, Shutaro Inoue, Tsubasa Akamatsu, Manabu Abe, Kenji Sakimura, Naofumi Uesaka, Masanobu Kano
  • 学会等名: 第97回日本生理学会
  • 国際学会
• [学会発表] The endocannabinoid 2-arachidonoyl glycerol in dentate granule cells suppresses kainate-induced seizures (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuki Sugaya, Kenji Sakimura, Masanobu Kano
  • 学会等名: 第97回日本生理学会
  • 国際学会
• [学会発表] Cerebellar climbing fiber signals represent voluntary forelimb lever-pull trajectories (2019)
  • 著者名/発表者名: Naoki Hidaka, Koji Ikezoe, Shinichiro Tsutsumi, Yoshikazu Isomura, Masanobu Kano, Kazuo Kitamura
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] Loss of the psychiatric disorder-related epigenetic factor reduces excitatory synaptic inputs to pyramidal neurons of the medial prefrontal cortex and causes abnormal behavior in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenichiro Nagahama, Kazuto Sakoori Takaki Watanabe, Michinori Koebis, Naofumi Uesaka, Atsu Aiba, Masanobu Kano
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] Rational engineering of XCaMPs, a multiclolor GECI suite for in vivo imaging of complex brain circuit dynamics (2019)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Inoue, Atsuya Takeuchi, Satoshi Manita, ..., Masanobu Kano, Hajime Fujii Deisseroth Karl, Kazuo Kitamura, Haruhiko Bito
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] AiCE mouse: A novel tool to probe LTP-related change in dendritic spines (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Kuboyama, Takafumi Inoue, Yuki Hashimotodani, Takuya Itoh, Tohsuke Suzuki, Yosuke Ohtuska, Ryo Kinoshita, Pooja Gusain, Masanobu Kano, Shigeo Okabe, Maki K Yamada
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] Assessment of visual evoked potential in a mouse line with 22q11.2 deletion, a putative mouse model of schizophrenia (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryo Saito, Michinori Koebis, Yuki Sugaya, Masanobu Kano, Atsu Aiba
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] Climbing fiber synapse elimination in aldolase C-positive Purkinje cells is delayed compared to aldolase C-positive Purkinje cells and requires phospholipase C β3 in the developmental cerebellum (2019)
  • 著者名/発表者名: Takaki Watanabe, Yurie Rai, Honoka Suzuki, Tsubasa Akamatsu, Naofumi Uesaka, Masanobu Kano
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] Modulation of dentate granule cell activity during fear memory extinction in freely moving mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Alvaro Carrier Ruiz, Yuki Sugaya, Masanobu Kano
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] Neural mechanisms of synapse remodeling in the developing brain (2019)
  • 著者名/発表者名: Masanobu Kano
  • 学会等名: The 10th IBRO World Congress of Neuroscience
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Function of adult-born neurons in maturation of fear memory engram during sleep (2019)
  • 著者名/発表者名: Masanori Sakaguchi, Iyo Koyanagi, Alvaro Carrier-Ruiz, Pable Vergara, ... Masanobu Kano, Masashi Yanagisawa, Deependra Kumar
  • 学会等名: The 10th IBRO World Congress of Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] Expression mapping, quantification, and complex formation of GluD1 and GluD2 glutamate receptors in adult mouse brain (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohtarou Konno, Chihiro Nakamoto, Kenji Sakimura, Masanobu Kano, Masahiko Watanabe
  • 学会等名: The 10th IBRO World Congress of Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] Synapse remodeling in developing Purkinje cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kano, Masanobu
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] Cellular and Circuit Mechanisms of Developmental Synapse Pruning in the Cerebellum (2019)
  • 著者名/発表者名: Kano, Masanobu
  • 学会等名: NUS Neuroscience & Technology Symposium
  • 国際学会 / 招待講演